PerturbSynX：基于药物诱导基因扰动数据的深度学习框架用于预测药物组合协同作用

《Computational Biology and Chemistry》：PerturbSynX: Deep learning framework for predicting drug combination synergy scores using drug induced gene perturbation data

本文提出了一种创新的深度学习多任务学习框架PerturbSynX，该框架通过整合分子描述符、药物诱导基因表达特征和细胞系基因表达谱等多模态生物数据，利用双向长短期记忆网络（BiiLSTM）和注意力机制来预测药物组合协同作用分数。该模型在RMSE（5.483）、PCC（0.880）和R2（0.757）指标上显著优于现有方法，为癌症联合疗法发现提供了可靠的生物信息学工具。

　　

Section snippets

Drug synergy scores

考虑两种药物D₁和D₂分别以剂量x₁和x₂给药。当D₁以剂量x₁给药时产生药效Z₁，而D₂在剂量x₂下产生药效Z₂。联合响应Z_c则是两种剂量共同给药的结果。为评估药物相互作用水平，需要采用参考模型来分析x₁和x₂之间的关系。

文献中已提出多种量化药物协同作用的方法，其中大多数通过比较观察效应与预期效应（如Loewe可加性或Bliss独立性模型）的偏差来评估协同程度。这些药效学模型为理解药物组合效应提供了数学框架，有助于区分协同、加性和拮抗相互作用。

Performance evaluation

本节通过多维度分析全面评估所提出模型的鲁棒性和有效性。我们首先在单任务和多任务学习设定下，将模型与现有先进方法进行性能对比。接着深入探究不同任务加权策略对多任务学习的影响，特别关注协同作用分数预测的优化效果。随后我们开展了系统的超参数调优实验，包括网络层数、注意力头数、激活函数选择等关键参数。值得注意的是，采用Adamax优化器（学习率0.001）和混合激活函数的组合表现出最佳性能。

模型在留一对出（leave-pair-out）交叉验证中展现出卓越的稳定性，敏感性分析表明虽然药物输入顺序会引发轻微不对称性，但预测结果保持高度一致性。这些发现验证了我们的架构设计能够有效捕捉药物-细胞系相互作用的复杂生物学特征。

Conclusion

本研究提出的深度学习框架成功整合了多模态生物数据，在药物协同作用预测领域取得了突破性进展。双向LSTM（BiLSTM）模块在建模药物-细胞系相互作用方面表现出独特优势，注意力机制则实现了对关键基因-药物相互作用特征的智能聚焦。多任务学习范式通过联合预测协同分数和单个药物响应，显著提升了模型的泛化能力。

这项工作为加速癌症联合疗法发现提供了强有力的计算工具，未来可进一步拓展至临床前药物筛选和个性化医疗应用。模型的多模态特性和可解释性设计，为理解药物协同作用的生物学机制开辟了新途径。