REL/STEAP4通过诱导铁过载和铁死亡促进主动脉瓣钙化的机制研究

《Free Radical Biology and Medicine》：REL/STEAP4 Promotes Aortic Valve Calcification by Inducing Iron Overload and Ferroptosis in Valvular Interstitial Cells

本文揭示了REL/STEAP4轴在钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)中的关键作用。研究发现NF-κB亚基REL通过激活STEAP4启动子，诱导瓣膜间质细胞(hVICs)铁过载和铁死亡(ferroptosis)，从而促进瓣膜钙化。研究证实铁死亡抑制剂可有效缓解CAVD进展，为开发新型治疗策略提供了重要靶点。

　　

Highlight

铁过载促进hVICs的成骨分化

为确认钙化瓣膜中的铁过载情况，我们收集了CAVD患者和无主动脉瓣疾病患者的主动脉瓣。与既往报道一致，Perls蓝染色显示钙化瓣膜中存在铁沉积增加。随后从非CAVD对照组的人主动脉瓣中分离原代hVICs进行成骨诱导培养。

讨论

作为一种日益常见且呈现疾病连续性的疾病，CAVD从微观变化开始，可能进展为瓣叶显著的纤维钙化重构。这种进展最终可能导致主动脉瓣狭窄、心力衰竭和过早死亡。CAVD的发病机制涉及复杂的分子和细胞机制，但目前对其确切机制了解甚少。

结论

总之，我们在CAVD中检测到REL/STEAP4诱导的铁过载和铁死亡应激，并与其进展相关。抑制铁死亡样信号可能预防体外和体内瓣膜钙化的发生。从机制上讲，REL可与STEAP4启动子结合调控其在hVICs中的表达。同时，STEAP4作为金属还原酶可增加细胞不稳定铁池并促进细胞铁摄取。增加的细胞亚铁通过Fenton反应促进脂质过氧化，最终引发铁死亡和成骨分化。因此，靶向REL/STEAP4轴或直接预防铁过载诱导的铁死亡可能成为治疗CAVD的独特方法。