基于3D-QSAR、分子对接与动力学模拟的吡唑衍生物抗菌活性优化研究

《Letters in Drug Design & Discovery》：Designing of Pyrazole Derivatives Using 3D-QSAR, ADMET, Molecular Docking and MD Simulations for Enhanced Antibacterial Properties

本研究针对细菌耐药性问题，通过计算生物学方法优化吡唑衍生物的抗菌活性。研究人员采用3D-QSAR模型（R2=0.9031, Q2=0.9004）进行虚拟筛选，结合ADMET评估和分子对接（靶点DNA gyrase/3G75），发现先导化合物D1的羟基、吡唑及吡咯环对抗菌活性具有关键作用，为新型抗菌药物开发提供新策略。

　　

本研究通过计算生物学手段开展吡唑衍生物的抗菌活性优化工作。研究人员基于28个具有抗菌活性的吡唑衍生物数据集，构建了包含三个氢键供体（D）、疏水基团（H）和芳香环（R）特征的药效团模型DHRRR_1，该模型表现出优异的参数（R² = 0.9031；Q² = 0.9004）。通过假设验证、富集分析和等高线图分析后，利用优化药效团模型对ChEMBL数据库进行虚拟筛选，并基于利宾斯基五规则进行过滤。

采用薛定谔软件以上市药物甲硝唑为对照，针对DNA旋转酶（PDB ID 3G75）进行分子对接研究，并进一步使用薛定谔2024-2的Desmond模块进行分子动力学模拟。在验证QSAR模型及标准参数的基础上，基于DHRRR_1假设设计了新化学实体库。ADMET研究中无违规现象的化合物进一步通过对接分析相互作用，其中8个化合物显示出优于标准对照的结合亲和力。

在长达100纳秒的分子动力学模拟中，重点分析了3G75-化合物D1复合物的不稳定性。本研究为开发新型吡唑类抗菌剂提供了完整技术路径，并揭示先导化合物D1的羟基、吡唑环和吡咯环结构对抗菌活性的关键贡献。