甲氧氟烷(Penthrox?)治疗儿童青少年急性创伤性疼痛的里程碑研究：MAGPIE随机临床试验

《Injury》：Treatment of acute trauma-related pain in children and adolescents with methoxyflurane (Penthrox?) compared to placebo (MAGPIE): a randomised clinical trial

本刊推荐：为解决儿科急诊中急性创伤疼痛管理证据不足的难题，研究人员开展了一项名为MAGPIE的随机双盲安慰剂对照试验。结果表明，甲氧氟烷可快速有效缓解6-<18岁患者疼痛(VAS评分差值-7.0mm, p=0.013)，显著减少阿片类救援药物使用(OR 0.25)，安全性特征与成人一致。这项开创性研究为儿科镇痛提供了高质量循证依据。

　　

在繁忙的急诊科环境中，儿童和青少年因意外伤害导致的急性疼痛管理一直是个临床难题。由于伦理和方法学挑战，针对儿科群体的高质量镇痛研究相对匮乏，许多镇痛药物在儿童中的使用都属于超说明书范围。甲氧氟烷(Methoxyflurane)作为一种吸入式镇痛剂，在成人创伤疼痛管理中已有40多年的成功应用经验，但其在儿科群体中的疗效和安全性一直缺乏严格的随机对照试验证据。

传统儿科疼痛管理面临多重挑战：儿童疼痛评估工具受认知发育水平影响，静脉给药需要穿刺操作可能增加患儿痛苦，阿片类药物虽然有效但存在呼吸抑制等风险。Penthrox^?吸入器提供了一种独特的患者自控镇痛(PCA)解决方案，无需静脉通路，起效迅速，特别适合急诊环境使用。然而，这种给药方式在儿童中的确切效果如何？年幼患儿能否正确使用吸入装置？药物安全性在发育中的机体是否有特殊顾虑？这些问题都需要严谨的科学研究来回答。

正是在这样的背景下，由Stuart Hartshorn和Michael J Barrett领衔的研究团队开展了名为MAGPIE的里程碑式研究。这项随机双盲安慰剂对照试验在《Injury》杂志发表，填补了儿科急性创伤疼痛管理领域的关键证据空白。研究团队假设，与安慰剂相比，甲氧氟烷能够为6-<18岁的急性创伤患儿提供快速、有效且安全的镇痛效果。

研究人员采用多中心随机双盲安慰剂对照设计，在英国和爱尔兰的11个急诊中心开展试验。研究纳入4513名筛查患者，最终192名6-<18岁急性创伤患儿参与试验，这些患者基线视觉模拟评分(VAS)为60-80毫米或Wong-Baker FACES^?评分为6-8分。参与者被随机分配接受3毫升甲氧氟烷或5毫升生理盐水(安慰剂)通过Penthrox^?吸入器给药。为确保盲法有效性，研究人员在安慰剂吸入器腕带上添加了少量甲氧氟烷以产生类似气味。主要终点是9-<18岁患者组从基线到15分钟时VAS疼痛强度的变化，次要终点包括总意向治疗(ITT)人群(6-<18岁)的疼痛评分变化、救援药物使用情况和全球药物性能评估。

主要发现

参与者特征 最终纳入分析的192名参与者平均年龄11.1岁，男性占56%。两组基线特征均衡，损伤类型以骨折、扭伤和挫伤为主。年幼组(6-11岁)中骨折和脱位比例较高(56% vs 45%)。

疗效结果 在9-<18岁年龄组中，甲氧氟烷组15分钟时VAS评分平均降低20.0毫米，显著优于安慰剂组的13.2毫米(最小二乘均值差异-6.8毫米，p=0.018)。在总ITT人群(6-<18岁)中，差异同样显著(-7.0毫米，p=0.013)。疼痛缓解差异持续至基线后1小时。甲氧氟烷组首次疼痛缓解时间显著缩短(中位5.0分钟 vs 8.5分钟，p=0.003)，且需要救援药物的患者比例显著降低(9.8% vs 30.0%)。需要阿片类药物救援的几率降低76%(OR 0.24，p<0.001)。患者、医师和研究护士的全球药物性能评估均显著 favoring 甲氧氟烷组(OR 3.77-5.78，p<0.001)。

安全性特征 甲氧氟烷的安全性特征与成人中已知特征一致。治疗期间出现的不良事件(TEAE)在甲氧氟烷组更常见(64% vs 55%)，主要为头晕(41% vs 12%)、欣快感(12% vs 0%)和味觉障碍(8.7% vs 1.0%)。大多数不良事件为轻度，9名甲氧氟烷组患者因不良事件中止治疗(安慰剂组1名)。未报告与甲氧氟烷相关的严重不良事件，也未观察到肝毒性或肾毒性信号。甲氧氟烷组轻度镇静发生率较高(20.7% vs 7.0%)，中度镇静发生率为7.6% vs 1.0%。

讨论与意义

MAGPIE研究证实了甲氧氟烷在儿科急性创伤疼痛管理中的明确价值。尽管观察到的治疗效果(-10.8毫米于20分钟时)略低于成人STOP!研究中的结果(-16毫米)，这种差异可能反映了儿科疼痛评估的特殊挑战，包括认知不成熟对评分工具的影响。研究发现在56名VAS评分改善不足30%但被医师评为"良好"以上全球评估的患儿中，62.5%为12岁以下儿童，凸显了传统疼痛评分在年幼群体中的局限性。

该研究的实际意义体现在多个方面：快速起效特性(5分钟内)使其优于许多替代方案；患者自控给药模式避免了静脉穿刺创伤；减少阿片类药物使用降低了相关不良反应风险。特别是在急诊科环境中，这种非侵入性镇痛方式具有显著优势。

研究的主要局限性在于未能达到计划样本量(实际纳入159名9-<18岁患者，计划为220名)，这反映了儿科急诊研究的现实挑战。筛查失败的主要原因为院前镇痛使用(23.6%)、疼痛评分超出范围(22.5%)和拒绝同意(9.4%)。COVID-19大流行期间的研究暂停也影响了入组进度。

MAGPIE研究为未来儿科疼痛研究提供了重要方法论启示：在急性创伤背景下，可能需要在紧急情况过后寻求同意的替代同意程序；需要开发考虑认知成熟度的核心结局指标集；疼痛评分方法可能需要调整以适应儿童认知特点，如允许参考先前评分。

这项开创性研究不仅为甲氧氟烷在儿科急诊的应用提供了高质量证据，也为整个儿科急性疼痛研究领域树立了新标准。其结果表明甲氧氟烷在6-<18岁急性创伤患儿中具有积极的获益-风险特征，为改善儿科急诊镇痛实践提供了重要工具。未来研究应继续探索优化儿科疼痛评估方法，并推动在急诊环境下开展更符合伦理和实务要求的研究设计。