在先前的B细胞清除治疗后，使用阿特珠单抗和贝伐珠单抗成功实现肝细胞癌的完全缓解

《Journal of Immunotherapy》：Complete Remission of Hepatocellular Carcinoma With Atezolizumab and Bevacizumab Following Prior B-cell Depletion

肝细胞癌免疫治疗联合B细胞耗竭不影响疗效：病例显示序贯R-CHOP和抗PD-1治疗实现双重肿瘤缓解，NK细胞活性增强与肿瘤消退相关。

　　免疫检查点抑制剂（ICIs）已经成为无法手术切除的肝细胞癌（HCC）治疗的重要手段。在临床实践中，atezolizumab联合bevacizumab（atezo-bev）以及durvalumab联合tremelimumab（durva-treme）这两种治疗方案已被证明对晚期HCC具有显著疗效。除了激活CD8+ T细胞，抗PD(L)-1治疗还通过B细胞的激活和三级淋巴结构（TLS）的形成，促进体液免疫反应。这些机制共同作用，增强了免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。

然而，免疫检查点抑制剂的应用也伴随着免疫相关不良事件（irAEs）的风险。irAEs的机制涉及多种因素，包括T细胞介导的组织损伤、自身抗体的产生、B细胞的过度激活以及炎症细胞因子的释放。其中，由B细胞介导的irAEs较为常见，例如 pemphigus（天疱疮）、vasculitis（血管炎）、myositis（肌炎）、encephalitis（脑炎）、急性肾损伤以及免疫性血小板减少症等。因此，抗CD20治疗，如rituximab（利妥昔单抗），常被用于控制这类不良反应。尽管如此，由于抗PD(L)-1治疗在激活B细胞以增强抗肿瘤免疫方面的作用，一个关键问题浮出水面：先前使用抗CD20药物导致的B细胞耗竭是否会影响后续抗PD(L)-1治疗的疗效？

本案例提供了一个独特的视角，即一名70岁患者在成功接受R-CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）后，又在HCC复发的情况下接受了atezo-bev治疗，并取得了显著疗效。该患者此前因乙型肝炎病毒（HBV）感染而出现肝硬化，但无酒精摄入史。他在2023年3月31日因突发性弥漫性腹痛和近晕厥症状入院。腹部CT检查显示肝脏存在肝硬化和疑似HCC，伴有肿瘤破裂和腹腔积血。鉴于病情危急，医生立即采取了经导管动脉栓塞术（TAE）以控制出血。

同时，胸部CT检查发现左侧腋窝淋巴结肿大，由于HCC向腋窝淋巴结转移较为罕见，医生进行了穿刺活检。病理分析结果显示该患者患有DLBCL，进一步通过骨髓活检和PET/CT扫描确认为Ann Arbor分期I型。此外，经CT引导的肝脏活检确认肿瘤为HCC。由于HCC对患者健康构成直接威胁，治疗优先考虑HCC。患者随后接受了开放性肝切除术，并同时进行了胆囊切除术。最终的病理评估表明该HCC为ypT4阶段，属于巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期A型。

完成手术后，患者开始接受DLBCL的治疗，从2023年5月至9月，共进行了5个周期的R-CHOP方案（rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin、vincristine、prednisolone）。在治疗过程中，患者的淋巴瘤在8月的PET/CT扫描中显示出完全代谢反应，但肝手术床区域出现了高代谢病灶。随后的肝脏MRI确认HCC复发，且患者血清中的甲胎蛋白（AFP）水平升至746 ng/mL。在完成第6个周期的R-CHOP治疗后，患者仍出现AFP水平持续上升（达到3001 ng/mL），并经CT引导活检证实为HCC复发。

鉴于上述情况，患者在2024年1月开始接受一线标准免疫治疗，即atezolizumab（1200 mg）和bevacizumab（15 mg/kg）。治疗的第一周期后，AFP水平显著下降，从5704 ng/mL降至3423 ng/mL，但出现了3级中性粒细胞减少，导致第二周期治疗被推迟了6周。在完成3个周期的atezo-bev治疗后，AFP水平已降至正常范围（3 ng/mL）。患者继续每月接受atezo-bev治疗，到2024年7月时，肝脏CT扫描确认肿瘤完全缓解，符合RECIST 1.1标准。

在治疗期间，对患者血液中的免疫细胞进行了动态监测。结果显示，R-CHOP治疗后，CD19+ B细胞显著减少，同时血清中的免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM）水平下降，表明存在B细胞耗竭和低免疫球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）。值得注意的是，在atezo-bev治疗后，患者的NK细胞百分比显著上升，这可能意味着免疫系统在抗肿瘤治疗过程中得到了增强。此外，AFP水平的变化趋势也得到了详细记录，显示出明显的下降趋势。

本案例的讨论部分进一步分析了B细胞耗竭与抗PD-1治疗之间的关系。R-CHOP方案中的rituximab能够有效清除CD20+ B细胞，导致B细胞的长期减少。然而，抗PD-1治疗主要针对T细胞，通过解除其抑制作用，增强其对肿瘤细胞的杀伤能力。因此，即使B细胞数量减少，T细胞仍可能对免疫检查点抑制剂保持敏感。多项研究表明，PD-1抑制剂与rituximab联合使用在复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中显示出良好的疗效，且安全性可控。例如，Westin等人的II期试验表明，PD-1抑制剂CT-011与rituximab的联合治疗在复发性滤泡性淋巴瘤患者中达到了66%的客观缓解率（ORR）和52%的完全缓解率（CR），且未出现严重的不良反应，这提示联合治疗可能通过增强固有和适应性免疫机制来提高疗效。Qin等人的单中心研究也支持这一观点，显示在DLBCL患者中，该联合治疗方案的ORR为52.8%，中位无进展生存期（PFS）为2.8个月，总体生存期（OS）为19.6个月，且仅出现极少数的3-4级不良事件。Guan等人的荟萃分析进一步表明，PD-1/PD-L1抑制剂在NHL治疗中的安全性和有效性，提示与化疗联合使用可能显著提升疗效，同时保持可控的副作用。

此外，NK细胞在抗肿瘤免疫中发挥着重要作用。NK细胞能够直接识别并杀伤肿瘤细胞，同时还能通过分泌细胞因子和支持其他免疫效应细胞的活性来增强免疫反应。Hsu及其团队在小鼠肿瘤模型中发现，PD-1阻断能够显著激活NK细胞，进而抑制肿瘤生长。进一步研究发现，即使在T细胞被耗竭的情况下，NK细胞的抗肿瘤作用依然存在，表明NK细胞可能在抗肿瘤免疫中发挥独立作用。在某些癌症类型中，如慢性淋巴细胞白血病（B-CLL），PD-1的表达会导致NK细胞功能受损，表现为激活受体减少和细胞因子分泌能力下降，而抗PD-1/PD-L1治疗可以部分恢复NK细胞的功能。类似地，在鼻咽癌（NPC）治疗中，抗PD-1抗体的使用也显示出增强NK细胞对NPC细胞的细胞毒性作用。

在HCC的背景下，Wang等人的综述指出，HCC患者中NK细胞的浸润和活性均显著降低，这可能与免疫检查点的表达有关。免疫检查点的过度表达可能会抑制NK细胞的正常功能，从而降低其抗肿瘤能力。然而，抗PD-1治疗已被证明能够增强NK细胞的活性，使其更有效地识别和杀伤肿瘤细胞。因此，NK细胞在HCC免疫治疗中的作用值得进一步研究，尤其是在那些免疫系统已被部分破坏的患者中。

在本案例中，atezo-bev治疗后NK细胞百分比的增加可能意味着免疫系统的激活和重新配置。这种变化可能为患者提供了更强的抗肿瘤免疫反应，从而支持了其完全缓解的结果。这一发现提示，在某些情况下，即使B细胞被耗竭，抗PD-1治疗仍可能通过激活NK细胞来发挥有效的抗肿瘤作用。然而，这一结论仍需更多临床数据的支持，以明确NK细胞在不同患者群体中的作用。

同时，本案例还观察到患者在接受atezo-bev治疗后，CD8+ T细胞的数量呈现下降趋势。这一现象与Wang等人的研究结果一致，即在胃癌患者中，PD-1抑制剂治疗后，有效组患者的外周CD8+ T细胞显著减少，而无效组则没有明显变化。这可能意味着CD8+ T细胞在治疗过程中迁移至肿瘤部位，以增强对肿瘤细胞的直接杀伤作用。因此，CD8+ T细胞的减少可能是免疫系统对肿瘤进行攻击的表现，而非治疗无效的标志。

尽管本案例提供了有价值的临床信息，但其研究仍存在一定的局限性。首先，关于淋巴细胞耗竭治疗在免疫治疗前的应用，目前文献报道较少，缺乏广泛的讨论和系统性的研究。因此，需要更多的临床经验来更好地理解和评估这一治疗策略。其次，关于外周T细胞亚群与免疫治疗效果之间的关系，仍存在争议。一些研究指出，特定的T细胞亚群可能与免疫治疗的疗效密切相关，而另一些研究则未能找到明确的关联。因此，未来的研究需要进一步探讨T细胞亚群在免疫治疗中的作用，以期获得更明确的结论。

综上所述，本案例表明，先前通过rituximab诱导的B细胞耗竭并不影响后续抗PD(L)-1治疗在HCC中的疗效。这提示，即使B细胞数量减少，T细胞仍可能对免疫检查点抑制剂保持敏感，并在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。同时，NK细胞在atezo-bev治疗后数量的增加，可能表明NK细胞在抗肿瘤免疫中的重要性。未来的研究应进一步探讨NK细胞在不同癌症类型中的作用，特别是在那些免疫系统已被部分破坏的患者中。此外，关于T细胞亚群与免疫治疗效果之间的关系，仍需更多的临床数据支持，以期为个体化免疫治疗提供更全面的指导。