腰大池外引流中止严重创伤性颅内高压的Ⅰ期随机临床试验：科学原理与方法学（MTBI2研究）

本文推荐一项关于严重创伤性脑损伤（TBI）的创新性Ⅰ期临床试验，旨在评估可控性腰大池外引流（ELD）脑脊液（CSF）以降低颅内压（ICP）的安全性与可行性。研究采用随机、分配隐藏、开放标签设计，纳入格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤9分的患者，探索在ICP升高早期或晚期介入ELD对神经功能恶化事件及预后的影响，为TBI治疗策略提供新思路。

　　

BACKGROUND AND OBJECTIVES

严重创伤性脑损伤（TBI）的管理仍面临巨大挑战，其高致残率和高死亡率促使研究者不断探索新的治疗策略。近年来，通过腰大池外引流（ELD）脑脊液（CSF）来降低颅内压（ICP）的方法再次引起关注。尽管现有证据多为回顾性研究，且存在选择偏倚，但其结果提示ELD可能为特定TBI患者带来获益。本研究作为一项Ⅰ期随机临床试验，核心目标是系统性地评估在严格筛选的严重TBI患者中，实施可控性CSF-ELD以减轻ICP负荷、改善结局的安全性与可行性。

METHODS

研究设计为多中心、随机、分配隐藏、开放标签的安全性及可行性临床试验。计划纳入30例格拉斯哥昏迷评分（GCS）≤9分的严重TBI患者。患者将经历两阶段随机分组：常规治疗组、早期ELD组（若初始ICP ≤20 mm Hg则加用ELD）以及晚期ELD组（若ICP ≥20 mm Hg作为西雅图国际脑损伤共识联盟（SIBICC）方案二级治疗的首选干预）。所有患者均接受基于指南和SIBICC算法的标准治疗。

EXPECTED OUTCOMES

主要预期结果是，与对照组相比，干预组（早期或晚期ELD）中根据SIBICC标准定义的严重神经功能恶化事件的发生率不会增加。这表明ELD在此类经过严格筛选的患者群体中可能具有可接受的安全性。

DISCUSSION

过去数十年间，众多旨在推进或发现严重TBI新疗法的Ⅲ期临床试验大多未能取得成功。近年来对脑部类淋巴系统（glymphatic system）功能的理解提示，脑室外CSF引流可能非常有助于降低ICP，而ELD是实现此目标的天然途径。为避免重蹈直接进行高级别试验的覆辙，本研究旨在通过一项Ⅰ期试验，识别那些可能安全地从ELD中获益的“特定”患者，这有望为创伤性颅内高压的治疗策略带来重要转变。

STUDY GOALS AND OBJECTIVES

本研究的主要目的是评估可控性CSF-ELD在减轻特定严重TBI患者ICP负荷及改善结局方面的安全性与可行性。

Specific Aims

Primary Aims

1. 1.
   安全性： 确定在特定严重TBI患者中使用可控性CSF腰大池外引流降低ICP负荷，是否与神经功能恶化事件发生率的增加相关。
2. 2.
   可行性： 确定在指征明确时，ELD能否成功实施。

Secondary Aims

评估常规定量瞳孔测量法是否可用于ELD的安全性判定，具体通过以下两点：

1. 1.
   自动化瞳孔测量衍生的神经瞳孔指数（NPI）与ELD安全评分之间的相关性。
2. 2.
   在任何“关键神经功能恶化事件”发生前，NPI是否出现暂时性降低。

STUDY DESIGN

本研究为Ⅰ期临床试验，遵循SPIRIT（标准方案项目：介入性试验建议）指南。

Human Subjects

Inclusion Criteria

• •
  年龄18至65岁。
• •
  GCS评分3至8分。
• •
  已放置ICP监测装置。
• •
  瞳孔对称且双侧对光反射存在。
• •
  入院或术后头部CT显示室间孔水平中线移位≤5 mm。
• •
  入院或术后头部CT显示四叠体池通畅（完全或部分）。
• •
  伤后48小时内入组（若手术改变排除标准可重新筛查）。首次随机化和干预可在伤后48小时内开始。
• •
  ELD安全评分≥5分。

Exclusion Criteria

• •
  CT显示脑池完全闭塞。
• •
  GCS 3分伴瞳孔散大固定。
• •
  入院或术后头部CT显示钩回疝或小脑扁桃体疝。
• •
  伴有同侧脑池闭塞的颞叶挫伤。
• •
  穿透性TBI。
• •
  一期去骨瓣减压术。
• •
  妊娠。
• •
  囚犯。
• •
  既往无同意或拒绝治疗能力，或有放弃积极治疗预先指示的患者。
• •
  影响功能状态或预期寿命少于1年的既存疾病。
• •
  ELD放置禁忌症：未纠正的凝血功能障碍、未逆转的抗凝或抗血小板药物使用、血小板减少症<50,000、未纠正的国际标准化比值（INR）>1.4、或严重脊柱畸形。
• •
  后颅窝出血。

METHODOLOGY

Usual Treatment

所有患者均根据循证指南和SIBICC治疗算法接受常规治疗。可使用脑室型或脑实质型ICP监测仪。每小时进行神经监测，包括自动化红外瞳孔测量、GCS评分、ICP和运动功能检查。NPI范围为0至5，值<3被认为瞳孔反应异常。

Intervention

ELD放置可在床边或手术室（若患者正接受手术）进行，无需放射引导，连接至LimiTorr?引流系统（Integra Neurosciences），零点设定于耳屏水平。LimiTorr?系统提供容量限制引流，最大引流速度为10 mL/小时。引流袋将预充10 mL无菌水或生理盐水，最大引流至10 mL标记处。

Randomization

30例严重TBI患者将通过安全的计算机化中心进行两阶段随机化，分配至常规治疗组、常规治疗+早期ELD组或晚期ELD组。

Outcomes

Primary Outcomes

1. 1.
   可行性： 计算随机分配到各干预组并接受该干预的患者比例。
2. 2.
   安全性： 干预组与对照组之间，由数据安全监察委员会（DSMB）裁定的关键神经功能恶化不良事件的频率。

Secondary Outcomes

评估绝对NPI和双眼间NPI差异与以下因素的关系：

1. 1.
   筛查头部CT的ELD安全评分。
2. 2.
   神经功能恶化事件的时间性发生。

SAFETY CONSIDERATIONS

Risks to Human Subjects

与ELD和CSF引流相关的关键神经功能恶化事件包括GCS评分下降、新发运动障碍、脑疝事件，罕有死亡。为最大程度降低风险，在ELD放置和CSF引流开始后的第一小时内，将每15分钟进行一次神经功能检查（GCS评分、ICP测量、自动化瞳孔测量）。一小时后改为每小时测量一次。

Mitigation Against Risk of Cerebral Herniation

Eligibility

采用保守的中线移位标准（≤5 mm）以及ELD安全评分（≥5分方可进行ELD）。安全评分基于鞍上池、四叠体池的受压情况以及钩回疝、枕骨大孔疝的存在情况进行评估。

ELD Drainage Pressure

对于无高ICP的患者，ELD设定压力为15 mm Hg；对于高ICP患者，设定为20 mm Hg。

ELD Drainage Volume

任何干预组中，1小时内引流CSF不超过10 mL，由LimiTorr?系统确保。

STOP Criteria

出现以下情况应停止ELD：

1. 1.
   任何患者在ELD放置和CSF引流后1小时内发生急性脑疝事件。
2. 2.
   ELD放置和CSF引流后1小时内，NPI下降至<3（异常阈值），且经额外一级治疗后未逆转。
3. 3.
   治疗团队基于神经影像或临床标准认为继续ELD对患者存在临床风险。
4. 4.
   法定授权代表（LAR）撤回继续研究的同意。

Adverse Events Reporting

Local Institutional and Central IRB

所有干预组中的关键神经功能恶化事件将在24小时内报告给医学监察员，由其判定是否预期，若非预期事件将进一步报告给当地机构审查委员会（IRB）、中心IRB和DSMB。

Data Safety and Monitoring Board

由四位国际知名的创伤神经外科和神经重症专家组成的DSMB将审查每个研究组中所有疑似非预期的关键神经功能恶化事件。所有此类事件将在24小时内报告给医学监察员（一位神经外科医生）进行预期性审查，并将所有非预期的严重不良事件（SAEs）提交DSMB。若怀疑发生非预期SAE，将暂停ELD引流。DSMB将在48小时内审查所有与干预相关的关键神经功能恶化事件并向指导委员会提出决定。

DATA MANAGEMENT AND STATISTICAL ANALYSIS

所有数据将直接录入由MTBI2 CASA平台支持的集中化电子病例报告表。采用美国国立神经疾病和卒中研究所（NINDS）TBI相关通用数据元素（CDEs）。所有患者将被分配一个全局唯一标识符（GUID），试验结束后数据将上传至联邦机构间TBI中央存储库。

OUTCOMES

Primary Outcomes

将进行“意向性治疗（ITT）”和“符合方案集（PP）”分析。比较各组间以及两个ELD组与对照组之间关键神经功能恶化事件的发生率。将采用单变量和多变量分析，以基线变量、每小时NPI变化、每日CSF引流量等作为自变量，神经功能恶化事件频率和死亡作为因变量。对于可行性，将比较各干预组中按方案接受ELD的患者比例。

Secondary Outcomes

将进行多变量分析，引入相关临床变量（如神经功能恶化事件前最近一次NPI、每小时NPI变化）作为自变量，神经功能恶化结局作为因变量。

EXPECTED OUTCOMES OF THE STUDY

该试验将评估ELD在TBI治疗链中两个时间点（ICP升高前早期和ICP升高后晚期）使用的安全性。假设在这两种情况下使用ELD不会增加患者的SAEs发生率。若果真如此，将设计一项复合Ⅱ/Ⅲ期随机对照试验来检验该干预措施的有效性。

TRIAL STATUS

ELASTIC试验已在4个中心开始入组：堪萨斯大学医学中心、佛罗里达大学、德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心和德克萨斯大学西南医学中心。预计未来两个月内将增加三个中心。试验注册于ClinicalTrials.gov，编号NCT05889650。预计完成日期：2026年12月30日。

ETHICS

试验拥有位于堪萨斯大学医学中心（KUMC）的中心化IRB（cIRB）。所有研究中心均与KUMC cIRB签订依赖协议。知情同意书有英文和西班牙文版本。研究需要法定授权代表（LAR）的完整知情同意，可在现场或通过CASA平台远程（电子同意）完成。LAR可随时拒绝或撤回同意。