伪装在细胞膜上的级联纳米酶重塑缺氧肿瘤微环境，以增强免疫治疗效果

针对乳腺癌缺氧微环境阻碍免疫治疗的难题，本研究设计了一种具有代谢重编程、氧调节及免疫原性细胞死亡诱导功能的纳米酶（CMAA），通过协同调控氧气供需及产生活性氧自由基，有效逆转缺氧并促进CD8+ T细胞浸润，抑制肿瘤生长及转移，并产生远隔效应，为免疫治疗提供新策略。

　　

缺氧的肿瘤微环境（TME）是乳腺癌有效免疫治疗的一大障碍。为了解决这一问题，我们设计了一种细胞膜伪装级联纳米酶（CMAA），它集成了代谢重编程、氧气调节和免疫原性细胞死亡（ICD）诱导功能。CMAA包含具有过氧化氢酶类似活性的MnO₂纳米颗粒以及模拟葡萄糖氧化酶（GOx）的Au纳米颗粒，从而形成一个连续的催化级联反应，能够缓解缺氧、消耗葡萄糖并生成细胞毒性羟基自由基（^•OH）。为了进一步优化氧气利用，我们引入了线粒体复合物III抑制剂阿托伐醌（ATO），以抑制细胞的氧气消耗，从而与催化过程协同作用，提高氧气的可用性。无论是体外还是体内实验，CMAA纳米酶都能有效缓解缺氧、诱导以钙网蛋白（CRT）暴露和高迁移率组蛋白box 1（HMGB1）释放为特征的ICD，并促进CD8⁺ T细胞的浸润。在4T1小鼠乳腺癌模型中，CMAA纳米酶显著抑制了肿瘤生长，减少了肺转移（结节数量减少），并对远处肿瘤产生了远隔效应。这项工作建立了一种三重途径策略——同时针对氧气供应、氧气需求和^•OH的生成——以重新编程抑制免疫的缺氧肿瘤微环境。通过调节氧气供应和免疫重编程，CMAA纳米酶为增强乳腺癌免疫治疗提供了一个多功能平台。