基于具有内在微孔性的聚合物定制的催化剂，用于吡唑啉酮酮亚胺的非对称氮杂-亨利反应（包括批处理和连续流动工艺）

《ACS Applied Polymer Materials》：Tailored Catalysts Based on Polymers of Intrinsic Microporosity for Asymmetric Aza-Henry Reaction of Pyrazolinone Ketimines in Batch and Flow

聚合物内禀微孔性材料（PIMs）基异相催化剂在不对称亨利反应中的应用研究。通过合成含柔性异吲哚基团的共聚物PIM-10和PIM-20，后修饰负载喹啉衍生物硫脲催化剂，实现了硝基甲烷与N-BOC-吡唑酮酮 imines的高效不对称合成，产率达87%，ee达85:15。催化剂在批处理和连续流反应中均表现出优异稳定性与可回收性，并通过衍生化验证了手性产物的应用价值。

　　本研究聚焦于开发一种基于聚合物内微孔材料（PIMs）的异质有机催化剂，用于不对称aza-Henry反应。aza-Henry反应是一种重要的有机合成方法，通过硝基烷烃与亚胺的反应生成β-硝基胺衍生物，这些产物在药物化学、天然产物合成以及生物活性分子构建中具有广泛应用。本研究中，研究人员采用了一种新型的PIM衍生材料，将其作为催化剂载体，成功实现了对N-Boc保护的吡唑啉酮亚胺与硝基甲烷的不对称反应。通过引入柔性异吲哚啉单体，并结合源自奎宁的硫脲进行后功能化处理，构建了两种新型的PIM基聚合物：PIM-10-TU和PIM-20-TU。这两种材料不仅具备优异的热稳定性和化学稳定性，而且在反应过程中表现出良好的立体选择性，适用于批次反应和连续流动反应体系。

在反应性能方面，PIM-10-TU展现出卓越的催化活性和可重复使用性。在批次反应条件下，它能够在2至4小时内实现完全转化，产率可达87%，对映选择性（er）为85:15。而在连续流动反应中，该催化剂同样表现出高效的催化能力，能够在较短的停留时间内实现克级规模的合成，同时保持稳定的催化效率。这种性能的提升得益于PIM材料的高比表面积和其特有的微孔结构，这些结构不仅有助于催化剂的均匀分布，还能有效提升反应物与催化剂的接触效率，从而提高反应速率和选择性。

与PIM-10-TU相比，PIM-20-TU虽然在催化性能上稍逊一筹，但仍能实现高产率和良好的对映选择性。这一发现表明，通过调整PIM结构中的单体比例，可以在不同催化需求下实现材料性能的优化。值得注意的是，PIM材料的可回收性在本研究中得到了充分验证。在多次反应循环中，PIM-10-TU表现出稳定的催化性能，尽管其催化活性在第三次循环后略有下降，但对映选择性几乎没有变化。这种特性对于工业生产中催化剂的重复使用具有重要意义，不仅降低了生产成本，还减少了对环境的影响，符合可持续化学的发展方向。

为了进一步验证这些催化剂在不对称合成中的应用价值，研究团队还探讨了产物的后续衍生化过程。通过脱保护和功能化处理，将获得的β-硝基胺衍生物转化为具有潜在药理意义的尿素、硫脲和乙酰胺衍生物。实验结果表明，这些衍生物在化学合成过程中保持了高度的对映纯度，证明了PIM基催化剂在不对称反应中的优异性能。此外，研究还发现，某些反应条件可能导致产物的对映纯度下降，例如在还原硝基时使用NaBH4/NiCl2体系，这可能引发逆aza-Henry反应，生成非对映纯的N-Boc保护的胺。然而，通过优化反应条件，如在酸性条件下进行脱保护反应，仍然可以实现高效、高纯度的产物合成。

在催化剂的合成过程中，研究团队采用了一种经济高效的策略，通过控制PIM单体的配比和后功能化步骤，成功制备了具有不同催化性能的材料。PIM-10和PIM-20的合成均采用相同的反应条件，即在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中进行缩聚反应，通过添加过量的碳酸钾（K2CO3）作为催化剂，形成具有苯并二氧环结构的PIM骨架。随后，通过在甲醇中处理，去除保护基团，生成具有氨基功能的PIM材料。最后，通过与奎宁衍生的异硫氰酸酯（QN-NCS）反应，将硫脲基团引入PIM骨架，形成最终的催化剂PIM-10-TU和PIM-20-TU。

在对催化剂进行表征时，研究团队采用了多种分析手段，包括核磁共振（NMR）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、热重分析（TGA）以及扫描电子显微镜（SEM）和原子力显微镜（AFM）等。这些分析方法不仅验证了催化剂的化学结构和功能化程度，还提供了关于其物理特性的详细信息。例如，TGA分析表明，PIM-10和PIM-20具有优异的热稳定性，其热分解起始温度均高于350 °C，而功能化后的PIM-10-TU和PIM-20-TU则表现出相对较低的热稳定性，这可能与硫脲基团的热敏感性有关。SEM图像显示，PIM材料的表面结构在引入催化基团后发生了显著变化，表面变得更加粗糙，形成了纳米级的聚集体，这有助于提高催化剂的分散性和反应效率。

此外，研究团队还通过氮气吸附-脱附等温线分析了PIM材料的孔隙结构。结果表明，PIM-10具有较高的比表面积（644 m2/g），与经典的PIM-1材料相比略有降低，但仍属于高孔隙材料的范畴。这种高比表面积和微孔结构使得PIM材料能够有效容纳大体积的反应物，从而提升反应效率。在连续流动反应中，研究团队进一步优化了反应条件，通过控制催化剂的负载量和反应物的比例，实现了高效、稳定的催化过程。

本研究的创新之处在于将传统有机催化方法与PIM材料的优势相结合，开发出一种新型的异质催化剂体系。PIM材料的高孔隙率和良好的溶剂可逆性使其成为理想的催化剂载体，而奎宁衍生的硫脲则提供了优异的立体选择性。这种组合不仅提高了催化反应的效率，还为实现催化剂的高效回收和重复使用提供了可能。此外，研究团队还验证了催化剂在不同反应条件下的适用性，包括批次反应和连续流动反应，展示了其在多种工业应用场景中的潜力。

总的来说，本研究为不对称合成提供了一种新的催化剂设计思路，即通过将功能化基团引入PIM材料中，实现对反应物的高效催化和产物的高对映纯度。这一方法不仅拓宽了PIM材料的应用范围，还为开发更加环保、高效的催化体系提供了理论支持和实验依据。未来，随着对PIM材料研究的深入，这类催化剂有望在制药、精细化学品合成等领域发挥更大的作用。