利用铜贸易中的漏洞实现协同抗真菌作用

《ACS Chemical Biology》：Leveraging Vulnerabilities in Copper Trafficking for Synergistic Antifungal Activity

念珠菌铜稳态调控增强抗真菌疗效：四硫钼酸盐协同唑类抑制病原体，通过影响发酵蛋白和氧化应激相关酶（如Yhb1、Sod1）表达，揭示铜代谢在能量代谢与应激响应中的枢纽作用。

　　

白色念珠菌是一种机会性真菌病原体，每年导致数百万例感染，因此需要更有效的治疗方法。观察到唑类抗真菌药物会促使白色念珠菌调整多种依赖金属的生理过程，这使我们推测，药物压力导致的金属稳态失衡可能被能够干扰金属转运的化合物所利用。在本研究中，我们发现四硫钼酸盐（TTM）这种铜（Cu）螯合剂能够干扰铜的转运和利用，单独使用即可抑制白色念珠菌的生长，并与某些唑类药物协同作用以增强抗真菌效果。蛋白质组学和生化实验表明，TTM会导致白色念珠菌中参与发酵和氧化应激反应的蛋白质表达发生变化并趋于稳定。TTM与唑类药物之间的协同作用源于一氧化氮双加氧酶Yhb1的表达和稳定性增加，而这种增加是由于TTM降低了CuZn超氧化物歧化酶1的稳定性和活性所致。基于咪唑的抗真菌药物通过抑制Yhb1来干扰这一应激反应。本研究强调了铜稳态作为调节中枢的重要性，它连接了能量产生、氧化应激管理和细胞整体适应性，这些机制可以通过药物干预来增强现有抗真菌药物的疗效。