基于片段发现的小分子RhoGDI2配体HR3119：该配体能够抑制癌细胞的迁移

《ACS Chemical Biology》：Fragment-Based Discovery of a Small-Molecule RhoGDI2 Ligand, HR3119, that Inhibits Cancer Cell Migration

GDIs蛋白如RhoGDI2调控Ras超家族蛋白功能，HR3119通过结构导向设计将结合亲和力从714 μM提升至8 μM，其(R)-构型较(S)-构型亲和力高100倍，并抑制乳腺癌细胞迁移。

　　

鸟嘌呤核苷酸解离抑制剂（GDIs）蛋白，包括RhoGDI2，能够调节Ras超家族蛋白的功能，而这些蛋白被认为是重要的癌症药物靶点。由于直接用小分子靶向Ras超家族蛋白存在挑战，因此靶向GDIs被认为是一个独特的机会，但迄今为止取得的成功有限。在这项研究中，我们从一种毫摩尔级的结合亲和力片段（K_d = 714 μM）出发，发现了第一个对RhoGDI2具有低微摩尔亲和力（K_d = 8 μM）的配体HR3119。HR3119及其衍生物是基于一系列与RhoGDI2结合的晶体结构进行合理设计的。HR3119能够占据RhoGDI2与其内源性配体Rac1之间的蛋白质-蛋白质相互作用界面，从而破坏RhoGDI2与Rac1的结合。有趣的是，复合物结构表明，在使用外消旋混合物结晶时，(6R)-HR3119更倾向于与RhoGDI2结合。纯化的(6R)-HR3119表现出比(6S)-HR3119高出近100倍的结合亲和力。最后，(6R)-HR3119在细胞中与RhoGDI2结合，并抑制了侵袭性乳腺癌细胞的迁移。我们的工作在方法学、化学起点、化合物设计以及表型研究方面为发现靶向RhoGDI2的小分子化合物提供了见解，为早期药物发现开辟了令人兴奋的新途径。