分子假体与CFTR调节剂联合使用可显著增加囊性纤维化患者气道上皮细胞的分泌性HCO3–流量

《ACS Chemical Biology》：Molecular Prosthetics and CFTR Modulators Additively Increase Secretory HCO3– Flux in Cystic Fibrosis Airway Epithelia

囊性纤维化（CF）由CFTR基因突变导致，现有CFTR调节剂（HEMT）虽改善肺功能，但存在个体响应差异。本研究发现联用HEMT与两性霉素B（离子通道形成剂）可协同增强HCO3-分泌和溶酶体pH值，提示联合疗法可能提升CF治疗效果。

　　

囊性纤维化（CF）是由编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因发生功能丧失突变引起的。CFTR是一种主要表达在上皮细胞顶膜上的阴离子通道。由于CFTR功能障碍导致Cl^–和HCO₃^–的分泌减少，从而引起肺功能下降，这是CF患者发病的主要原因。近年来出现的一种治疗方法称为高效CFTR调节剂疗法（HEMT），通过改善CFTR的折叠、运输和门控机制，帮助具有特定致病突变的CF患者改善肺功能。然而，HEMT的反应性存在差异，导致部分接受该疗法的CF患者治疗效果不佳。一种潜在的策略是通过使用不依赖于CFTR的机制来补充其治疗效果。一种可能性是使用能够形成离子通道的小分子，如两性霉素B，它在CF气道疾病模型中显示出恢复功能和增强宿主防御能力的潜力。两性霉素B可以作为CFTR的分子假体，从而补充CFTR调节剂的作用。在本研究中，我们发现将HEMT与两性霉素B联合用于CF气道上皮细胞治疗时，HCO₃^–的分泌流量和气道液pH值均比单独使用任一药物时有更显著的提升。这些发现表明，联合使用CFTR调节剂和分子假体可能为CF患者带来额外的治疗益处。