通过ConPET介导的CO2固定生成α-氨基酸及其酰胺类化合物

《ACS Catalysis》：Synthesis of α-Amino Acids by ConPET-Mediated CO2 Fixation into Amides

光催化方法选择性 functionalization α-C(sp3)-H 键邻近氮原子的酰胺，通过 HAT、ConPET 和 RRPC 协同作用，高效引入 CO?、13CO? 和 D，实现 α-氨基酸合成及同位素标记，适用于生物化学和药物研究。

　　本文描述了一种基于光催化技术的选择性功能化方法，用于在酰胺分子中邻近氮原子的α-C(sp3)-H键。这种方法结合了氢原子转移（HAT）、连续光诱导电子转移（ConPET）以及还原性自由基-极性交叉（RRPC）等多重机制，成功实现了将高价值的亲电试剂，如二氧化碳（CO?）、同位素标记的CO?（13CO?）和氘（D?O）引入到α-N位置，从而合成出高价值的α-氨基酸和氘标记的酰胺。该方法在多种酰胺底物中表现出中等到高产率的反应效果，为α-氨基酸的合成以及酰胺的同位素标记提供了新的可持续路径。

### 全球需求与挑战

随着α-氨基酸在制药、农业化学和生物技术等领域的广泛应用，其生产需求持续增长。传统方法，如斯特雷克反应（Strecker reaction），虽然在合成α-氨基酸方面具有悠久的历史，但其依赖于有毒的氰化氢（HCN）或其等价物，并且需要强酸性条件进行最终的水解步骤，这不仅对环境造成负担，也限制了其在复杂分子中的应用。因此，寻找更环保、更高效的合成方法成为当前研究的重点。

在这一背景下，将二氧化碳（CO?）作为碳源直接引入到含氮化合物中，成为一种具有吸引力的可持续化学策略。CO?是一种丰富、可再生且无毒的C?原料，其固定过程可以通过光化学方法实现，从而在温和条件下构建复杂的分子结构。光还原催化（photoredox catalysis）作为一种强有力的平台，为CO?的固定提供了新的可能性。然而，将CO?直接引入到酰胺分子中以合成α-氨基酸仍是一个未被充分探索的领域。

### 反应机制与策略

本文提出了一种基于光催化与CO?固化的策略，以实现对酰胺中α-C(sp3)-H键的选择性功能化。该策略的核心在于利用HAT、ConPET和RRPC的协同作用，生成一个稳定的α-氨基自由基阴离子，从而实现对CO?的高效捕获。具体而言，首先通过光激发的光催化剂（如3DPAFIPN）产生一个激发态的自由基阴离子，该阴离子通过单电子转移（SET）与底物发生反应，引发1,5-氢原子转移（1,5-HAT）过程，生成一个更稳定的苯基自由基。随后，该自由基通过RRPC机制转化为一个α-氨基自由基阴离子，进而与CO?发生反应，最终生成α-氨基酸。

这种方法的关键在于其对底物中α-C(sp3)-H键的高效活化，同时避免了传统方法中对强碱或金属还原剂的依赖，从而提高了反应的兼容性和可持续性。此外，通过引入同位素标记的CO?和D?O，该方法还实现了对α-氨基酸和酰胺的同位素标记，为生物化学和药物研究提供了重要的工具。

### 反应条件与优化

在反应过程中，使用了3DPAFIPN作为主要的光催化剂，其红ox电位能够满足反应所需的两个关键步骤：C(sp2)-Br键的还原和α-氨基自由基阴离子的生成。为了进一步优化反应条件，研究者测试了多种无机碱（如Li?CO?、Na?CO?、K?CO?和Cs?CO?）对反应的影响。结果显示，Cs?CO?在稳定溴离子和羧酸中间体方面表现最佳，从而提高了反应效率。

此外，反应过程中需要使用分子筛（molecular sieves）以减少副反应的发生，特别是防止过早的氢化反应（hydrodehalogenation）导致产物损失。通过调整反应时间、光照强度和温度，研究者能够有效控制反应进程，确保CO?的高效固存。例如，在6小时的反应时间中，CO?的释放被精确控制，以避免其进一步还原为副产物。这些优化措施显著提高了反应的产率和选择性。

### 底物范围与反应选择性

为了评估该方法的通用性，研究者测试了多种酰胺底物，包括含有不同取代基的分子，如甲氧基（-OMe）、硫代甲基（-SMe）、甲基（-Me）以及强吸电子基团（如-CF?、-Br、-F、-Cl和-CN）的酰胺。实验结果表明，含有供电子基团的酰胺表现出更高的反应效率，而吸电子基团则会降低反应速率。例如，含有甲氧基的酰胺（如1b、1m、1o和1p）在反应中获得了68%–89%的高产率，而含有-CN或-CO?Me的酰胺则未能有效进行反应。

值得注意的是，该方法在复杂分子的后期功能化中也表现出良好的适用性。例如，研究者成功地将该方法应用于阿尔茨海默病药物膜汀（memantine）的酰胺衍生物，生成了目标α-氨基酸产物（如21），产率达到78%。此外，该方法对含有萘基和联苯基的酰胺也表现出较高的反应效率，分别获得了63%和65%的化学产率。

### 同位素标记的应用

除了常规的CO?固存，该方法还成功实现了对α-氨基酸的同位素标记。通过使用13CO?作为碳源，研究者能够高效地引入13C标记，生成相应的同位素标记的α-氨基酸（如29–31），其13C的引入率高达99%。同时，通过D?O的引入，研究者实现了对α-氨基的氘标记，获得了高达86%的氘引入率。这些同位素标记的产物在代谢研究、药物开发和生物化学分析中具有重要价值，能够提供更精确的分子结构信息。

### 反应机理与计算验证

为了进一步理解该反应的机理，研究者结合实验分析与理论计算，对反应过程进行了深入探讨。通过时间分辨的紫外-可见光谱（UV–vis）分析，研究者观察到光催化剂3DPAFIPN在反应初期发生光降解，生成新的活性物种（如2DPAPhCzDCN）。进一步的荧光淬灭实验表明，DIPEA能够有效淬灭光催化剂的三重态激发态，从而促进自由基阴离子的生成。

密度泛函理论（DFT）和时间依赖密度泛函理论（TD-DFT）计算进一步验证了反应的可行性。计算结果表明，3DPAFIPN在吸收444 nm波长的光后进入激发态，并通过SET生成自由基阴离子。随后，该自由基阴离子通过1,5-HAT机制转化为更稳定的α-氨基自由基阴离子，从而与CO?发生反应。这一过程的自由能变化表明，反应整体是高度放热的，说明其在热力学上是可行的。

此外，研究者还探讨了电子富集的杂芳香环（如呋喃和噻吩）在反应中的表现。实验发现，这些底物中的CO?固存主要发生在α位相对于杂原子的位置，这可能是由于杂芳香环的共轭效应导致的电子重分布。这种现象为理解自由基-极性交叉机制提供了新的视角，并可能对催化剂设计产生启示。

### 应用前景与意义

本文提出的光催化策略不仅为α-氨基酸的合成提供了新的路径，还拓展了同位素标记在有机合成中的应用。该方法在温和条件下实现了高产率的反应，且无需使用有毒试剂或强酸性条件，符合绿色化学的原则。同时，其对复杂分子的兼容性使其在药物开发和生物化学研究中具有广阔的前景。

通过将CO?作为碳源，该方法为实现碳中和的有机合成提供了可能，有助于减少对化石燃料的依赖。此外，同位素标记能力使其在研究分子代谢路径、药物动力学以及生物活性分子的结构分析中具有独特优势。该策略的成功实施，标志着光催化技术在含氮化合物合成中的进一步发展，并为未来的催化剂设计和反应优化提供了重要的理论和实验基础。

综上所述，本文通过光催化与CO?固存的结合，成功实现了对酰胺分子中α-C(sp3)-H键的选择性功能化，为α-氨基酸的合成和同位素标记提供了一种高效、环保的新方法。这一成果不仅在合成化学领域具有重要意义，也为可持续化学和绿色化学的发展提供了新的思路。