通过光激发的Cu(I)-底物复合物实现烯烃的1,2-氨基磺酰化：一种三组分偶联方法

《ACS Catalysis》：1,2-Aminosulfonylation of Alkenes via a Photoexcited Cu(I)-Substrate Complex: A Three-Component Coupling Approach

Cu(I)-光催化三组分耦合实现烯烃选择性1,2-氨基磺酰化，利用原位生成的Cu(I)-胺复合物抑制副反应，BTMG作为强碱稳定自由基并促进目标产物形成，适用于复杂生物分子晚期功能化。

　　该研究提出了一种基于铜(I)光催化剂的三组分耦合反应，用于实现烯烃的区域选择性1,2-氨基磺酰化。这种方法通过利用原位生成的光活性铜(I)-胺底物复合物，实现了对铜(I)的逐步氧化，从而有效抑制了可能发生的二组分氯磺酰化副反应。该反应体系结合了苯乙烯衍生物、磺酰氯和胺三种底物，能够高效地生成目标产物，且在室温下进行，无需极端条件。该策略不仅为烯烃的多功能化提供了新的思路，还为后期分子修饰提供了可能性，从而拓展了有机合成的应用范围。

### 反应背景与意义

烯烃的二官能化一直是有机化学中极具挑战性的课题，因其在药物、农药和先进材料合成中的广泛应用。传统的烯烃二官能化方法通常依赖于强氧化剂或有毒的有机金属化合物，这些试剂往往对官能团具有不良的兼容性，限制了反应的适用性。近年来，光氧化还原催化技术的兴起为这一领域带来了新的希望，尤其是利用Ru(II)和Ir(III)多吡啶配合物作为催化剂，使得温和、高效的碳-碳和碳-杂原子键形成成为可能。然而，这类催化剂的成本较高，且可能对环境造成一定负担，因此寻找更加经济、可持续的替代方案成为研究的重点。

铜(I)光催化剂因其成本低廉、环境友好以及在光化学反应中表现出的优异性能，逐渐受到关注。铜(I)能够通过内球机制（inner-sphere mechanism）参与单电子转移（single-electron transfer, SET），从而实现多种类型的官能团修饰。基于此，研究人员设想通过铜(I)光催化体系，将磺酰氯、烯烃和胺三组分耦合，以实现1,2-氨基磺酰化反应。这一策略不仅能够避免传统方法中常见的副反应，还能为复杂分子的后期修饰提供更灵活的选择。

### 反应条件与优化

为了探索该反应的最佳条件，研究团队首先以苯乙烯（1a）、9H-咔唑（2a）和对甲苯磺酰氯（3a）作为模型底物，对反应参数进行了系统优化。在筛选过程中，发现使用铜(I)盐（CuCl）和2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍（BTMG）作为碱，在365 nm波长的光照射下，反应在室温下进行24小时，能够以88%的产率得到目标产物4a。相比之下，使用铜(II)盐（CuCl?）作为铜源时，反应几乎无法进行，仅能检测到微量产物，这表明铜(I)的氧化状态对于反应的成功至关重要。

进一步的实验表明，使用[Cu(dap)?]Cl（dap为2,9-双（对甲氧基）-1,10-菲啰啉）作为光催化剂时，反应在365 nm下仍能有效进行，但产率较CuCl略低，仅为70%。值得注意的是，该反应在530 nm下无法进行，这与以往的报道不同。这一现象可能与底物和催化剂之间的相互作用有关，特别是反应条件中的碱性环境。碱性条件促使中性dap配体发生去质子化，从而形成更具反应活性的Cu(I)-咔唑复合物。此外，BTMG的高碱性（pKa = 24.3）使其能够高效地去质子化咔唑，进而促进复合物的形成。

为了验证该反应的可行性，研究团队还测试了多种不同的反应条件。例如，当使用其他有机碱（如四甲基胍，TMG）或无机碱（如LiO*t*Bu、LiOH、KO*t*Bu）时，产率显著降低，且伴随着二组分氯磺酰化副产物的生成。这说明BTMG在反应中起到了关键作用，不仅能够有效去质子化底物，还能通过其共轭酸稳定氯离子，从而抑制副反应的发生。此外，反应过程中必须使用惰性气体（氮气）进行保护，以防止氧化反应的发生，这进一步证明了反应对氧气的敏感性。

### 反应底物的适用范围

在确定最佳反应条件后，研究团队进一步考察了该反应对不同底物的适用性。结果显示，该方法能够容忍多种类型的烯烃，包括含有不同取代基的苯乙烯衍生物，如电子供体和电子受体取代基，以及具有空间位阻的对位取代苯乙烯。这些底物均能以较高的产率（最高达85%）生成目标产物。然而，某些特定的底物却未能成功，例如含有氰基、全氟基或硝基取代的苯乙烯衍生物，以及炔烃。这些底物在反应中未生成预期产物，也未产生二组分氯磺酰化副产物。这可能与这些底物在反应过程中难以形成所需的铜(I)-胺复合物有关，或者其电子性质不适用于当前的反应机制。

为了扩大该反应的应用范围，研究团队还尝试了使用不同类型的胺作为反应底物。例如，当使用咔唑或吲哚作为胺源时，反应能够以较高的产率进行，但使用更小的π体系（如吲哚或苯胺）时，反应效率显著降低。这一现象可能与铜(I)-胺复合物的吸收波长有关，当π体系较小时，其吸收光谱会发生蓝移（hypsochromic shift），导致无法有效参与光诱导的单电子转移反应。为了解决这一问题，研究团队引入了额外的配体策略，即在反应体系中加入少量的咔唑作为辅助配体，以增强铜(I)-胺复合物的稳定性，从而提高反应效率。

此外，研究团队还成功合成了具有生物活性的药物分子类似物，如Apremilast的衍生物（4cg），表明该反应在药物合成领域具有重要的应用潜力。通过这种三组分耦合策略，可以在分子合成的后期阶段引入所需的官能团，从而减少多步合成过程中的繁琐步骤，提高合成效率。

### 反应机制探讨

为了进一步理解该反应的机理，研究团队通过多种实验手段进行了深入分析。首先，通过加入4-羟基TEMPO（一种自由基捕获剂），观察到反应完全停止，表明反应过程中确实涉及自由基机制。其次，通过荧光猝灭实验，发现当加入磺酰氯（3a）时，Cu(I)-咔唑复合物的荧光强度显著降低，这进一步支持了反应中涉及的单电子转移过程。

利用核磁共振（NMR）光谱，研究团队确认了反应过程中Cu(I)-胺复合物的原位形成。通过化学位移的变化，可以清晰地观察到咔唑与铜(I)之间的配位作用，以及不同胺底物（如吲哚）与铜(I)形成的异配体复合物。这些实验结果表明，铜(I)与胺之间的相互作用是反应进行的关键步骤。

通过密度泛函理论（DFT）计算，研究团队提出了一个合理的反应机理。反应开始于铜(I)盐与咔唑-BTMG加合物的结合，形成光活性的铜(I)-胺复合物。随后，该复合物在光激发下发生单电子转移，将磺酰氯还原为磺酰自由基，而铜(I)则被氧化为铜(II)中间体。磺酰自由基随后与烯烃发生加成反应，生成一个中间体，该中间体进一步与铜(I)配位，形成铜(III)物种。最后，通过还原消除反应生成最终产物，并再生铜(I)催化剂，完成反应循环。

值得注意的是，不同铜(III)中间体的还原消除能垒存在差异。研究团队发现，铜(III)-双吲哚中间体（18）的还原消除能垒低于异配体吲哚-咔唑铜(III)中间体（17′），这表明产物20更倾向于由中间体18生成。这一发现不仅有助于理解反应的选择性，也为进一步优化反应条件提供了理论依据。

### 反应扩展与工业化应用

为了验证该反应的可扩展性，研究团队进行了25倍的规模放大实验。在常规批次反应体系中，通过延长反应时间至48小时，成功合成了目标产物4a，且产率略低于小规模反应（70% vs. 85%）。尽管产率有所下降，但该反应仍然能够以克级规模进行，显示出良好的工业化潜力。

此外，该反应还具有一定的灵活性，能够适应不同的底物组合。例如，当使用更小的π体系（如吲哚或苯胺）作为胺源时，反应效率较低，但通过引入咔唑作为辅助配体，可以显著提高反应的产率。这一策略为处理不同类型的胺底物提供了新的思路，同时也拓展了该反应的应用范围。

### 总结与展望

综上所述，该研究开发了一种基于铜(I)光催化剂的三组分耦合反应，用于高效实现烯烃的1,2-氨基磺酰化。该方法通过原位生成的光活性铜(I)-胺复合物，有效抑制了二组分氯磺酰化副反应，从而实现了高选择性和高产率的反应。反应条件温和，适用于多种底物，并且能够实现复杂分子的后期修饰，为药物合成和有机合成提供了新的工具。

尽管该反应在某些特定底物（如含有氰基、全氟基或硝基的苯乙烯衍生物）上存在局限，但通过优化配体选择和反应条件，研究团队已经成功克服了这些挑战。未来，随着对铜(I)光催化剂的进一步研究，以及对反应机理的深入理解，该方法有望在更广泛的底物范围内应用，从而推动其在制药、材料科学等领域的实际应用。此外，该反应的绿色特性也使其在可持续化学的发展中具有重要意义。