SGLT2抑制剂降低泰国2型糖尿病患者肾结石风险的真实世界研究

《Diabetology & Metabolic Syndrome》：Effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors on the risk of nephrolithiasis and urinary tract infections in Thai patients with type 2 diabetes: a hospital-based cohort study

本刊推荐：为探究SGLT2抑制剂对2型糖尿病患者肾结石风险的影响，研究团队开展了一项医院队列研究。结果显示，与DPP4抑制剂、磺脲类和噻唑烷二酮类药物相比，SGLT2抑制剂可显著降低肾结石风险（HR=0.45-0.60），且未增加尿路感染风险。这项真实世界研究为SGLT2抑制剂在亚洲人群中的肾保护作用提供了新证据。

　　

在糖尿病日益流行的今天，2型糖尿病（T2D）患者面临着多种并发症的威胁，其中肾结石作为一种常见但容易被忽视的并发症，正引起越来越多关注。研究表明，糖尿病本身就是肾结石的独立危险因素，而糖尿病患者一旦发生肾结石，往往会导致更严重的并发症，包括肾功能下降、急性肾损伤、慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）。更令人担忧的是，肾结石的患病率在不同人群中存在显著差异，美国报告为11%，亚洲地区则为1%-19%，这种差异可能与遗传、饮食、种族和社会文化背景等多因素有关。

近年来，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）作为一类新型降糖药物，在心血管和肾脏保护方面展现出显著优势。然而，关于SGLT2is对肾结石风险的影响，现有证据主要来自西方人群，缺乏针对亚洲人群的研究数据。同时，尿路感染（UTIs）作为糖尿病患者常见并发症，与肾结石存在密切关联，但SGLT2is是否增加UTIs风险仍存在争议。美国FDA曾就SGLT2is与UTIs风险发布安全警告，而多项荟萃分析结果却不尽一致。

为了解决这一知识空白，泰国研究团队开展了一项真实世界医院队列研究，旨在探讨SGLT2is对泰国T2D患者肾结石和UTIs风险的影响。这项研究最近发表在《Diabetology & Metabolic Syndrome》期刊上，为SGLT2is在亚洲人群中的应用提供了重要证据。

研究方法上，本研究采用了目标试验模拟策略，利用泰国Ramathibodi医院2010-2023年的真实世界数据，纳入17821例接受SGLT2is、DPP4抑制剂（DPP4is）、磺脲类（SUs）或噻唑烷二酮类（TZDs）治疗的T2D患者。主要采用逆概率加权（IPW）结合Cox比例风险模型评估治疗效果，并进行了多项敏感性分析确保结果稳健性。

研究结果

患者基线特征

研究最终纳入17821例患者，其中5626例接受SGLT2is治疗。基线分析显示，SGLT2is组患者更可能为男性、肥胖、糖尿病病程较长，且合并症（如高血压、心血管疾病、慢性肾脏病和血脂异常）更多，反映了真实世界中SGLT2is倾向于用于病情较复杂的患者。

治疗模型与协变量平衡

通过逆概率加权处理後，所有协变量的加权标准化均数差（SMD）均小于0.1，表明各组间基线特征达到良好平衡，满足了因果推断的关键假设。

肾结石风险

中位随访1.8年间，SGLT2is组的肾结石发生率为7.7/1000人年，显著低于DPP4is组（18.5/1000人年）、SUs组（20.5/1000人年）和TZDs组（12.1/1000人年）。多变量分析显示，与DPP4is、SUs和TZDs相比，SGLT2is分别降低55%（HR=0.45）、63%（HR=0.37）和40%（HR=0.60）的肾结石风险。

尿路感染风险

在UTIs方面，SGLT2is组发生率为10.8/1000人年，与其他组别（DPP4is：13.3，SUs：13.6，TZDs：12.1）相比呈降低趋势，但仅与SUs的比较达到统计学显著性（HR=0.74）。这表明SGLT2is并未增加UTIs风险，甚至可能具有一定的保护作用。

敏感性分析与稳健性检验

多项敏感性分析结果与主分析一致，进一步证实了SGLT2is对肾结石保护效应的稳健性。E值分析显示，需要较强的未测量混杂（E值2.70-4.88）才能解释观察到的效应量，增强了结果的因果推断力度。

讨论与结论

本研究通过严谨的流行病学方法，首次在泰国人群中证实了SGLT2is对肾结石的显著保护作用。这一发现与先前在西方和韩国人群中的研究结果一致，但本研究提供了重要的亚洲人群特异性证据。

关于作用机制，研究者提出了几种可能解释：SGLT2is通过渗透性利尿作用增加尿流量，降低结石形成风险；降低血尿酸水平；提高尿碳酸氢盐和尿pH值，防止尿酸结石形成；以及下调骨桥蛋白（一种重要的草酸钙结石形成炎症因子）的表达。这些多途径作用可能共同贡献于SGLT2is的肾结石预防效果。

在UTIs风险方面，本研究结果与多数现有证据一致，缓解了关于SGLT2is可能因糖尿作用增加UTIs风险的担忧。事实上，时间依赖性分析甚至显示SGLT2is对UTIs具有保护作用，这为临床安全用药提供了 reassurance。

研究还发现了一些有趣的次要发现：低体重指数（BMI）和胰岛素使用与肾结石和UTIs风险增加相关，而他汀类药物使用与肾结石风险降低相关。这些发现为理解肾结石的危险因素提供了新视角。

本研究的优势在于采用目标试验模拟设计，通过严格的统计控制减少混杂偏倚；排除基线肾结石患者和新用药一个月内发生肾结石的病例，增强因果推断；以及全面的敏感性分析确保结果稳健。然而，研究也存在一些局限性，如缺乏饮食和液体摄入数据、无法评估结石严重程度和复发情况、随访时间相对较短等。

总之，这项真实世界研究证实，在泰国T2D患者中，SGLT2is治疗与显著降低的肾结石风险相关，且不增加UTIs风险。这些发现为SGLT2is在亚洲人群中的临床应用提供了重要证据，支持其在T2D综合管理中的地位，特别是在具有肾结石风险的患者中。未来需要更长时间随访、更大样本量和更详细临床数据的研究，以进一步阐明SGLT2is对不同类型肾结石的预防效果及其机制。