富血小板血浆通过IGF1R-PI3K-AKT通路缓解颞下颌关节骨关节炎内质网应激的机制与临床研究

《Journal of Translational Medicine》：Platelet-rich plasma alleviates endoplasmic reticulum stress via the IGF1R-PI3K-AKT pathway in temporomandibular joint osteoarthritis: an in vivo clinical trial

本研究聚焦颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）的软骨修复难题，通过体内外实验首次揭示富血小板血浆（PRP）通过激活IGF1R-PI3K-AKT信号通路，显著缓解软骨细胞内质网应激（ERS）并抑制细胞凋亡的作用机制。临床研究进一步证实多次PRP注射在改善疼痛、关节功能及影像学表现方面优于单次注射，为TMJ-OA治疗提供了新的靶向治疗策略和临床实践依据。

　　

当你张口咀嚼时听到关节弹响，或感到脸颊两侧隐隐作痛，可能是颞下颌关节骨关节炎（TMJ-OA）在作祟。这种疾病影响着全球数百万人的生活质量，其特征是关节软骨的进行性破坏和滑膜炎症。目前临床主要依靠非甾体抗炎药等对症治疗，但直接修复软骨损伤的有效手段仍属空白。更棘手的是，软骨细胞的内质网应激（ERS）被认为是推动骨关节炎进展的关键病理机制——当细胞内质网功能紊乱时，会触发一系列应激反应，最终导致软骨细胞凋亡和基质降解。面对这一挑战，上海交通大学医学院附属第九人民医院的刘沙沙团队将目光投向了具有再生潜力的富血小板血浆（PRP）。

PRP是通过离心血液获得的高浓度血小板制品，含有丰富的生长因子。虽然此前研究证实PRP对膝关节骨关节炎有疗效，但其在TMJ-OA中的作用机制尚不明确。研究团队提出大胆假设：PRP可能通过调控特定的信号通路来缓解软骨细胞的内质网应激，从而发挥软骨保护作用。为此，他们展开了一项融合分子机制探索与临床验证的系统性研究，成果近期发表于《Journal of Translational Medicine》。

研究团队运用了多项关键技术：通过单碘乙酸钠（MIA）注射构建大鼠TMJ-OA模型模拟人类疾病；利用白细胞介素1β（IL-1β）诱导炎症环境下的原代软骨细胞；采用转录组测序筛选差异表达基因；通过Western blotting和RT-qPCR验证蛋白及基因表达；使用流式细胞术检测细胞凋亡；并开展32例患者的临床随机试验比较单次与多次PRP注射疗效。

PRP缓解炎症状态下髁突软骨细胞的内质网应激并抑制凋亡

转录组测序结果显示，PRP处理后显著下调了多个ERS相关基因（Hspa5、Eif2ak3）和内质网途径凋亡相关基因（Casp12、Bax）。RT-qPCR和Western blotting进一步证实，IL-1β诱导的炎症环境中，ERS标志蛋白GRP78、p-PERK、ATF6和CHOP表达升高，而PRP处理能以浓度依赖方式逆转这一趋势。流式细胞术检测更直观显示，500μg/mL的PRP使炎症软骨细胞的凋亡率从21.3%降至9.8%，证明PRP通过缓解ERS抑制细胞凋亡。

IGF1R/PI3K/AKT轴在PRP调控机制中的核心作用

KEGG通路富集分析显示PI3K/AKT信号通路被显著激活。Western blotting结果表明，PRP处理后IGF1R、p-PI3K和p-AKT蛋白表达明显上调。为验证通路依赖性，研究人员使用siRNA敲低Igf1r表达后，PRP对PI3K/AKT通路的激活效应完全消失，证实IGF1R是PRP作用的上游关键靶点。

PRP缓解ERS和抑制凋亡依赖于PI3K/AKT信号通路激活

使用LY294002阻断PI3K/AKT通路后，PRP的抗凋亡作用显著减弱，细胞凋亡率回升至18.5%。同时，ERS相关蛋白GRP78、CHOP的表达水平也恢复至接近单纯炎症组水平，证明PI3K/AKT通路的激活是PRP缓解ERS的必要条件。

PRP改善TMJ-OA大鼠疼痛行为与髁突病理变化

动物实验显示，PRP治疗组大鼠的面部疼痛阈值（HWT）显著高于生理盐水组。组织学分析表明，PRP组软骨层保持增殖性改变，软骨表面相对平滑，而生理盐水组出现软骨层变薄和基质丢失。免疫组化结果进一步显示PRP组p-PI3K和p-AKT表达更高，与体外实验结果一致。

三次PRP注射疗效优于单次注射的临床验证

32例TMJ-OA患者的临床研究显示，接受三次PRP注射的患者在6个月随访时，疼痛强度评分（NRS）和下颌功能限制量表（JFLS）评分改善更显著。影像学改善率在单次注射组为75%，而多次注射组达到100%。特别值得注意的是，三次注射组在改善关节弹响方面表现出持续优势。

这项研究首次系统阐明了PRP通过IGF1R-PI3K-AKT轴缓解软骨细胞内质网应激的分子机制，为TMJ-OA的病理生理过程提供了新的理论视角。临床转化方面，明确多次PRP注射的优越性为治疗方案优化提供了高级别证据。然而，PRP作为自体来源制剂的局限性也提示了未来研究方向：解析PRP中关键活性成分（如PRP来源外泌体）有望开发出更精准、普惠的再生医学产品。该研究不仅为TMJ-OA患者带来了新的治疗希望，也为其他类型的骨关节炎治疗策略开发提供了重要参考。