乳酸驱动的人体肠道戊酸生成新机制：Megasphaera的关键作用与膳食调控潜力

《Microbiome》：Megasphaera contributes to lactate-driven valerate production in the human gut

本研究针对肠道微生物中戊酸（valerate）形成机制不明的科学问题，通过共培养、体外粪便发酵及人群队列实验，揭示了Megasphaera在乳酸驱动的戊酸合成中的核心作用。研究发现，Megasphaera与乳酸生产者（如Streptococcus thermophilus）的交叉喂养可显著提升戊酸产量，且其在肥胖人群中的存在与发酵乳制品摄入后的戊酸水平升高显著相关。该研究为通过膳食干预调控肠道代谢物提供了新靶点，对代谢疾病防治具有重要启示。

　　

人体肠道是一个复杂的微生态系统，栖息着数以万亿计的微生物，它们通过发酵未被消化的碳水化合物产生短链羧酸（SCCA），如乙酸、丙酸和丁酸，这些代谢产物对宿主健康具有重要作用，包括维持肠道屏障功能、调节免疫反应和提供能量。然而，对于碳链更长的戊酸（valerate，C5）和己酸（caproate，C6）的形成机制，科学界了解甚少。尽管戊酸在粪便样本中频繁检出，且与改善艰难梭菌感染、缓解溃疡性结肠炎、抑制幽门螺杆菌等积极健康结局相关，但其具体的微生物合成路径、关键菌群及膳食调控因素仍不明确。

为了解决这一科学问题，由Clarissa Schwab领导的研究团队在《Microbiome》上发表了最新研究，通过整合体外共培养、粪便微生物批量发酵和人群队列干预实验，系统揭示了Megasphaera在乳酸驱动戊酸合成中的关键作用，并阐明了发酵乳制品（如脱乳清酸奶skyr）通过提供乳酸前体调控这一过程的潜力。

研究主要采用了以下关键技术方法：

1. 1.
   微生物共培养实验：将戊酸生产者Megasphaera elsdenii与乳酸生产者Streptococcus thermophilus在含乳酸的培养基中进行共培养，分析代谢物变化。
2. 2.
   体外粪便微生物批量发酵：利用20名健康捐赠者的粪便样本，在改良Macfarlane培养基中评估添加乳糖或乳酸对戊酸产生和微生物群落的影响。
3. 3.
   人群队列研究：分析49名超重/肥胖女性在12周内每日摄入脱乳清酸奶（skyr）或对照饮食后，粪便中微生物群落、SCCA水平及Megasphaera丰度的变化。
4. 4.
   微生物群落分析：通过16S rRNA基因扩增子测序和物种特异性qPCR（定量PCR）技术，定量检测Megasphaera等关键菌群的丰度。
5. 5.
   代谢物分析：使用高效液相色谱-折射率检测器（HPLC-RI）精准测定短链羧酸（包括戊酸）、乳酸及糖类的浓度。

Valerate is produced by co-cultures of M. elsdenii and S. thermophilus in the presence of lactose

研究首先通过共培养实验证实，虽然Megasphaera elsdenii不能直接利用乳糖，但在与利用乳糖产乳酸的Streptococcus thermophilus共培养时，能通过交叉喂养机制有效利用乳酸，产生显著水平的丁酸（24.3±1.5 mM）和戊酸（6.2±1.3 mM）。这表明乳酸是Megasphaera合成戊酸的关键前体。

Valerate formation is a common trait of fecal microbiota in vitro

体外粪便发酵实验显示，大多数捐赠者（15/20）的肠道微生物在基础培养基中能产生戊酸，但添加乳糖并未普遍提高戊酸产量，提示戊酸形成存在个体差异，可能与特定菌群的存在有关。

Lactose reduced valerate levels of fecal microbiota when Megasphaera was not detectable or present at low abundance in vitro

通过16S rRNA测序和qPCR分析，研究发现仅有21%的捐赠者粪便中检测到Megasphaera（主要为M. elsdenii和M. massiliensis）。在Megasphaera丰度≥5 log cells/mL的样本中，乳糖添加显著提高了戊酸产量；而在Megasphaera低丰度或缺失的样本中，戊酸水平反而降低。戊酸浓度与Megasphaera相对丰度呈正相关（r=0.37, p<0.05），凸显了该菌在乳酸/乳糖驱动戊酸合成中的决定性作用。

Supplementation of Megasphaera increased valerate formation in the presence of lactose

向粪便发酵体系中外源添加M. elsdenii后，80%的样本戊酸产量提升，且微生物群落分析显示Megasphaera与戊酸水平显著相关（r=0.6, p<0.001），进一步验证了其功能重要性。

The availability of lactate supports valerate formation if Megasphaera was present

在添加乳酸的发酵实验中，仅当样本中存在Megasphaera时，乳酸才能有效转化为戊酸；否则乳酸可能被其他菌群（如Anaerobutyricum hallii）竞争利用于丁酸合成，表明Megasphaera是乳酸向戊酸转化的关键限速因子。

Daily drained yogurt consumption increased Streptococcaceae relative abundance in a free-living cohort of overweight/obese women

人群队列数据显示，每日摄入skyr可显著提高粪便中Streptococcaceae（乳酸生产者）的相对丰度，并改变微生物群落β-多样性，但未显著影响其他主要菌科。

In vivo, Megasphaera was detected in fecal samples with little response to dairy consumption

qPCR检测发现约30%的参与者携带Megasphaera，其丰度在干预期间无显著变化，但发酵乳制品消费者中Megasphaera携带者比例有增加趋势。

Daily diet supplementation with drained yogurt increased fecal valerate levels, also in carriers of Megasphaera

skyr摄入组在干预6周后粪便戊酸水平显著升高，且Megasphaera携带者在摄入skyr后戊酸产量显著高于对照组。同时，skyr组粪便乳酸浓度在12周时更高，提示膳食乳酸可能直接或间接促进了戊酸合成。

Microbiota composition relates to the presence of Megasphaera

线性判别分析（LDA）揭示，Megasphaera阳性微生物群落中乳酸生产者Lactobacillus富集，而乳酸竞争利用者（如Anaerobutyricum hallii组）和潜在戊酸生产者Oscillibacter在Megasphaera阴性群落中更丰富，表明Megasphaera的存在可能通过资源竞争塑造微生物群落结构。

本研究系统论证了Megasphaera作为人体肠道中低丰度但功能关键的菌属，在乳酸驱动戊酸合成中的核心地位。通过多维度实验证实，膳食乳糖/乳酸可通过促进Megasphaera的交叉喂养活动提升戊酸产量，且这一效应在超重/肥胖人群中得到验证。研究不仅深化了对肠道戊酸形成机制的理解，还为通过靶向膳食干预（如发酵乳制品）调控肠道代谢物、改善宿主健康提供了理论依据和实践方向。未来研究可进一步探索Megasphaera在特定疾病模型中的治疗潜力及与其他微生物的互作网络。