肠道菌群通过类固醇激素生物合成通路介导高盐饮食相关肾损伤的肠-肾轴机制研究

《BMC Microbiology》：Gut microbiota related steroid hormone biosynthesis provide novel insights into high-salt diet related renal injury vit gut-kidney axis

本研究针对高盐饮食（HSD）诱发肾损伤的机制展开探索，聚焦肠道菌群通过肠-肾轴的调控作用。研究人员通过对比常规小鼠与无菌（GF）小鼠模型，结合转录组学、代谢组学及生物信息学分析，发现HSD通过肠道菌群依赖性方式激活类固醇激素生物合成通路，抑制关键基因Cyp1a1表达，进而促进肾脏炎症反应与纤维化。实验进一步验证代谢物脱氢表雄酮（DHEA）可模拟HSD效应，证实该通路的核心作用。研究为HSD相关肾病的防治提供了新靶点，发表于《BMC Microbiology》，具有重要临床转化价值。

　　

慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生挑战，预计到2040年将成为全球第五大死因。高盐饮食作为CKD的重要风险因素，通过升高血压、加剧炎症反应等途径损害肾功能，但其具体机制尚未完全阐明。近年来，肠道菌群与肾脏疾病的关联备受关注，"肠-肾轴"理论的提出为理解饮食、微生物与器官互作提供了新视角。然而，高盐饮食如何通过肠道菌群调控肠-肾轴，进而诱发肾损伤，仍是亟待解决的科学问题。

为探索这一机制，刘天昊等研究人员在《BMC Microbiology》发表了题为"Gut microbiota related steroid hormone biosynthesis provide novel insights into high-salt diet related renal injury via gut-kidney axis"的研究。团队通过对比常规小鼠与无菌小鼠在高盐饮食干预下的生理、分子及病理变化，结合多组学技术，揭示了肠道菌群依赖性的类固醇激素生物合成通路在肾损伤中的核心作用。

研究采用的主要技术方法包括：

1. 1.
   动物模型构建：使用SPF级C57BL/6J常规小鼠与无菌小鼠，分为自然饮食组和高盐饮食组进行干预；
2. 2.
   肾功能与炎症因子检测：通过ELISA检测血清肌酐（S-cr）、尿素氮（BUN）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等指标；
3. 3.
   组织病理分析：采用苏木精-伊红（HE）染色和马松（Masson）染色观察肾脏炎症与纤维化；
4. 4.
   多组学整合分析：对肠道与肾脏组织进行RNA-seq转录组测序，对粪便进行UPLC-MS/MS非靶向代谢组学检测，并通过KEGG通路富集分析筛选关键通路；
5. 5.
   分子验证：通过RT-qPCR验证核心基因表达，并利用脱氢表雄酮干预实验验证通路功能。

高盐饮食通过肠道菌群依赖性方式促进肾损伤

研究发现，高盐饮食可导致常规小鼠肾功能指标（S-cr、BUN）显著升高，肾脏炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）上升而抗炎因子IL-10下降，同时伴随肾组织胶原纤维沉积增加。

然而，这些变化在无菌小鼠中均未出现，表明高盐饮食的肾损伤效应依赖于肠道菌群的存在。

肠道与肾脏转录组揭示类固醇激素生物合成通路异常

通过对比两组小鼠的肾脏与肠道转录组，研究人员筛选出284个肠道菌群与高盐饮食交互作用相关的差异基因。KEGG富集分析显示，这些基因显著富集于类固醇激素生物合成通路。

其中，肾脏中的Cyp1a1、Cyp2b10、Hsd17b1及肠道中的Srd5a2、Cyp3a44等基因表达均显著下调。

粪便代谢组学验证通路参与

代谢组学分析进一步发现，常规小鼠在高盐饮食后粪便中3-α,21-二羟基-5β-孕烷-11,20-二酮和脱氢表雄酮等类固醇激素前体含量上升，且这些变化与肠道菌群密切相关。

Spearman相关性分析显示，差异代谢物与关键基因表达呈显著负相关，提示类固醇激素代谢紊乱与基因抑制共同参与肾损伤进程。

脱氢表雄酮干预验证Cyp1a1的核心作用

为验证上述发现，研究人员对小鼠外源性注射脱氢表雄酮，发现其可显著抑制肠道与肾脏中Cyp1a1的表达，并重现高盐饮食导致的肾功能损害、炎症反应及纤维化表型。

该实验明确将类固醇激素代谢物与Cyp1a1基因关联为肠-肾轴调控的关键环节。

本研究通过多组学整合分析，首次揭示高盐饮食通过肠道菌群调控类固醇激素生物合成通路，抑制Cyp1a1表达，从而促进肾损伤的分子机制。该发现不仅深化了对肠-肾轴在代谢性疾病中作用的理解，也为高盐相关肾病的早期干预提供了新靶点。未来，针对肠道菌群及其代谢产物的调控策略，或将成为预防和治疗慢性肾脏病的新方向。