综述：阻塞性睡眠呼吸暂停与心血管系统老化：所涉机制的多维分析

《Biogerontology》：Obstructive sleep apnea and aging of the cardiovascular system: a multidimensional analysis of the mechanisms involved

本综述聚焦慢性间歇性低氧（CIH）诱导的氧化应激与慢性炎症，系统阐述了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）通过细胞衰老、线粒体功能障碍、代谢紊乱、端粒损耗、细胞间通讯受损及脂肪组织衰老六大核心通路，加速心血管系统老化的关键机制，为开发干预策略提供了重要理论依据。

　　

Abstract

新兴证据揭示了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与衰老之间存在紧密关联。考虑到心血管系统的关键作用，本综述通过聚焦慢性间歇性低氧（CIH）诱导的氧化应激和慢性炎症，探讨了将OSA与心血管老化联系起来的关键机制。具体而言，我们审视了六个关键通路：（1）细胞衰老，（2）线粒体功能障碍，（3）代谢失调，（4）端粒损耗，（5）受损的细胞间通讯，以及（6）脂肪组织衰老。这些见解为识别新的干预措施和治疗靶点以减轻甚至逆转心血管老化奠定了基础。

细胞衰老

慢性间歇性低氧（CIH）是OSA的核心病理特征，它通过诱导持续的氧化应激，直接驱动心血管细胞的衰老进程。活性氧（ROS）的过量产生会激活p53/p21和p16^INK4a/Rb等关键衰老信号通路，导致细胞周期停滞。这些衰老细胞会分泌多种炎症因子、趋化因子和蛋白酶，统称为衰老相关分泌表型（SASP），进一步加剧局部和全身的慢性炎症状态，从而形成恶性循环，加速心血管组织的功能衰退和结构重塑。

线粒体功能障碍

线粒体作为细胞的能量工厂和ROS的主要来源，在CIH暴露下功能严重受损。CIH破坏线粒体动力学平衡，导致线粒体分裂过度而融合不足，形态变得碎片化。同时，线粒体自噬（mitophagy）过程受阻，受损的线粒体无法被有效清除，造成细胞内质量控制系统崩溃。其后果是三磷酸腺苷（ATP）合成效率下降，而电子传递链泄漏的ROS则显著增加，这不仅加剧氧化损伤，也直接触发凋亡和焦亡等细胞死亡途径，损害心肌细胞和血管内皮细胞。

代谢紊乱

OSA相关的CIH深刻影响着全身能量代谢。它通过激活缺氧诱导因子（HIF-1α）等信号分子，引起胰岛素抵抗、糖脂代谢异常。肝脏中的糖异生作用增强，骨骼肌对葡萄糖的摄取利用受损，同时脂肪组织分解增加，导致游离脂肪酸水平升高。这种代谢紊乱状态促进了动脉粥样硬化的发生发展，是连接OSA与心血管老化的重要代谢桥梁。

端粒损耗

端粒是染色体末端的保护性结构，其长度被视为细胞分裂潜力和生物学年龄的标志。CIH诱导的氧化应激和慢性炎症对端粒具有直接的侵蚀作用，加速端粒的缩短。同时，端粒酶（telomerase）的活性受到抑制，修复能力下降。端粒的过快损耗使得细胞更早地进入复制性衰老状态，限制了心血管组织的再生与修复能力，从而推动了系统的老化。

受损的细胞间通讯

健康的心血管系统依赖于不同细胞类型（如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞）之间精确的通讯协调。CIH破坏了这一精细网络。一方面，炎症因子的泛滥干扰了正常的细胞信号转导；另一方面，缝隙连接（gap junction）功能受损，影响了电化学信号的传递。这种通讯障碍导致血管舒缩功能异常、心脏电活动不稳定以及组织修复反应失调，共同促成心血管功能的进行性下降。

脂肪组织衰老

脂肪组织不仅是能量储存器官，也是一个活跃的内分泌器官。在OSA环境下，内脏脂肪组织同样经历衰老过程。衰老的脂肪细胞其脂解功能亢进，并分泌大量的脂肪因子（如瘦素leptin）和炎症因子（如肿瘤坏死因子-α TNF-α），进入循环系统。这些因子通过内分泌途径作用于远隔心血管系统，促进血管炎症、内皮功能障碍和胰岛素抵抗，构成了OSA驱动心血管老化的一个重要的系统性机制。

综上所述，阻塞性睡眠呼吸暂停通过慢性间歇性低氧这一核心驱动因素，经由上述六大相互关联的生物学通路，共同构成了一个加速心血管系统老化的复杂网络。深入理解这些机制，对于开发针对性的干预策略，延缓甚至逆转OSA相关的心血管并发症具有至关重要的意义。