综述：自然效应与可分离效应：中介分析的启示

《Current Epidemiology Reports》：Natural Effects and Separable Effects: Insights into Mediation Analysis

这篇综述系统比较了中介分析中的自然效应（natural effects）与可分离效应（separable effects）框架。文章深入剖析了二者在非参数结构方程模型（NPSEM-IE）下的定义、识别条件及哲学基础。自然效应（如自然直接效应NDE和自然间接效应NIE）依赖于跨世界独立性假设（cross-world independence assumption），该假设无法被经验验证；而可分离效应（如可分离直接效应SDE和可分离间接效应SIE）通过将暴露A分解为可分别干预的组分（如N和O），避免了跨世界反事实，其识别假设在原则上是可检验的。文章通过因果有向无环图（DAG）直观展示了不同混杂结构（如暴露诱导的 mediator-outcome confounder L）下各效应的识别挑战与解决方案，强调了根据具体研究问题和可接受假设选择合适方法的重要性，为研究者进行有意义的机制分析提供了深刻见解。

　　

在中介分析领域，理解暴露如何通过中介变量影响结局是揭示因果机制的核心。自然效应和可分离效应是当前两种重要的效应分解框架，它们基于不同的因果模型和哲学基础，为研究者提供了不同的分析路径。

自然直接与间接效应

自然效应在反事实框架下定义，旨在将总效应分解为不通过中介变量的直接路径和通过中介变量的间接路径。以吸烟 cessation (A)、高血压 (M) 和心肌梗死 (Y) 为例，自然直接效应（NDE）量化了在固定中介M于其在未暴露水平A=a‘时的自然分布下，暴露A从a‘变为a对Y的直接影响。而自然间接效应（NIE）则量化了在固定暴露A=a的情况下，通过改变中介M从其暴露水平A=a下的分布到其未暴露水平A=a‘下的分布对Y产生的影响。其定义涉及如Y(a, M(a‘))的“跨世界”反事实，即同一个体同时涉及两个不同暴露水平世界的反事实。

在非参数结构方程模型与独立误差（NPSEM-IE）下，自然效应的识别需要满足一系列独立性假设，包括无混杂、正性、一致性以及关键的“跨世界独立性假设”，即Y(a, m) ?? M(a‘)对于所有a, a‘, m成立。该假设在NPSEM-IE下成立，但在最细全随机因果可解释结构化树图（FFRCISTG）模型下则不成立，这体现了两种模型在认识论上的差异：“多世界模型”与“单世界模型”。当存在不受暴露影响的中介-结局混杂因素（H）时，通过条件于H，自然效应仍可识别。然而，当存在暴露诱导的中介-结局混杂因素（L，即“反水者”）时，跨世界独立性假设通常不成立，自然效应随之无法识别，除非有极强的额外假设。

可分离直接与间接效应

可分离效应作为自然效应的替代方案被提出，其核心思想是将暴露A概念上分解为两个可分离的组分，例如，将吸烟cessation (A) 分解为尼古丁暴露 (N) 和非尼古丁成分暴露 (O)，并假设N仅直接影响中介M（如高血压），而O仅直接影响结局Y（如心肌梗死）。在观测数据中，A ≡ N ≡ O，但假设未来可设计试验对N和O进行分别干预。

可分离直接效应（SDE）比较了在固定N于某个水平（如n‘）时，改变O（从o‘到o）对Y的影响。可分离间接效应（SIE）则比较了在固定O于某个水平（如o）时，改变N（从n‘到n）通过影响M而对Y产生的间接影响。这些效应定义仅涉及对N和O的干预，是“非跨世界”反事实，例如Y(n‘, o)。

可分离效应的识别依赖于不同的假设集，如(Y(n,o), M(n,o)) ?? (N,O)，M ?? O | N，以及Y ?? N | (O, M)等。重要的是，这些假设在原则上是可通过未来试验进行检验的。即使在存在暴露诱导的混杂因素L的情况下，只要L的父节点仅为N或仅为O（而非两者同时），可分离效应仍可识别。然而，若L同时被N和O影响，则可分离效应通常也无法识别。

哲学对比：因果与操纵

两种方法的差异深植于关于因果与操纵的哲学观点。自然效应框架更倾向于“因果优先，操纵第二”的立场，认为因果关系的存在不必然依赖于人类的操纵能力，强调通过逻辑推理和统计推断来探索自然规律。而可分离效应框架则与“无操纵则无因果”的干预主义观点更契合，强调因果推断应基于原则上可实施的干预，从而使中介问题能在未来随机试验中进行实证检验。

其他效应的补充说明

除了自然效应和可分离效应，文章还简要介绍了控制直接效应（CDE）和随机干预（或交互干预）直接与间接效应（IDE/IIE）。控制直接效应固定中介M于某一特定水平，评估暴露A对Y的直接影响，在政策评估中更具相关性。随机干预效应则通过随机设定中介的分布（而非个体特定值）来定义效应的交互分解，即使在存在暴露诱导的混杂因素L时，通常也可识别，但它们分解的是“总效应”而非“整体效应”，且其个体水平解释存在局限。

结论

选择自然效应还是可分离效应进行中介分析，应基于具体的研究问题、对因果假设的接受程度以及对于“操纵”在因果推断中作用的哲学立场。清晰定义研究问题，并使方法选择与之保持一致，是进行有意义的中介分析的关键。两种方法的比较深化了我们对中介分析理论基础和实践意义的理解。