抗精神病药物靶点基因与肺癌风险的孟德尔随机化研究：DRD4、KCNH2和HTR6的潜在作用

《Hormones & Cancer》：Association of antipsychotic drug target genes and risk of lung cancer: a Mendelian randomization study

本研究针对抗精神病药物与肺癌风险的因果关系尚不明确的问题，采用孟德尔随机化（MR）方法，结合汇总数据MR（SMR）和两样本MR分析，发现DRD4、KCNH2和HTR2基因的高表达与肺癌（尤其是肺腺癌LUAD）风险降低相关。结果提示，抑制这些靶点的抗精神病药物（如帕利哌酮、匹莫齐特、舍吲哚）可能增加肺癌风险，为临床用药安全提供了重要遗传学证据。

　　

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，尽管治疗手段不断进步，但患者五年生存率仍徘徊在10%至20%之间，改善临床预后迫在眉睫。近年来，抗精神病药物在肿瘤治疗中的潜在再利用价值引起了研究人员的广泛关注。一些观察性研究发现，长期使用某些抗精神病药物可能与肺癌风险降低相关，其抗肿瘤机制也逐渐被揭示，例如氟哌噻吨可作为PI3K抑制剂诱导肺癌细胞凋亡。然而，观察性研究容易受到混杂因素和反向因果关系的干扰，抗精神病药物与肺癌风险之间是否存在因果关系，仍然是一个悬而未决的关键科学问题。

为了填补这一研究空白，向军等人发表在《Discover Oncology》上的研究，创新性地运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一遗传学工具，来探究抗精神病药物靶点基因与肺癌风险之间的因果关联。MR方法利用与暴露因素（此处为基因表达）密切相关的遗传变异作为工具变量，来推断暴露与结局（肺癌）的因果关系，能有效规避传统观察性研究的局限性。

研究人员首先通过解剖治疗化学（ATC）分类系统和DrugBank数据库确定了31个抗精神病药物的靶点基因。随后，他们从eQTLGen联盟获取了这些基因在血液中的表达数量性状位点（expression quantitative trait loci, eQTL）数据作为遗传工具变量。肺癌及其亚型（肺腺癌LUAD、肺鳞状细胞癌LUSC、小细胞肺癌SCLC）的汇总数据则来自肺癌跨学科研究（TRICL）联盟的基因组关联研究（GWAS）数据库。

本研究采用了多种分析方法以确保结果的稳健性。主要分析包括基于汇总数据的MR（SMR）和两样本MR。SMR分析整合了eQTL和GWAS汇总数据，用于初步筛选与肺癌风险存在潜在因果关联的基因。两样本MR则采用逆方差加权（IVW）、加权中位数（WME）和MR-Egger回归等多种方法进行估计，并进行了敏感性分析（如异质性检验、多效性检验、留一法分析）来评估结果的可靠性。此外，还进行了多SNP的SMR检验以及贝叶斯共定位分析，以区分真实的因果关联与由于连锁不平衡或多效性造成的假阳性关联。

SMR分析揭示DRD4表达与肺癌风险的关联

SMR分析结果显示，DRD4基因的高表达与较低的肺癌风险显著相关（P_SMR= 0.009）。异质性独立工具（HEIDI）检验排除了连锁不平衡的干扰（P_HEIDI> 0.01）。多SNP-based SMR分析进一步支持了这一关联（P_{SMR_multi}= 0.0338）。其他靶点基因在SMR分析中未显示出与肺癌的显著关联。

两样本MR确认多个靶点基因的保护作用

两样本MR分析（IVW法）进一步证实了SMR的发现，并揭示了更多细节。研究发现，KCNH2和DRD4的高表达与肺癌总体风险降低相关（KCNH2: OR = 0.91, 95%CI: 0.83–0.99; DRD4: OR = 0.89, 95%CI: 0.79–0.99）。此外，HTR6和DRD4的高表达与肺腺癌（LUAD）风险降低显著相关（HTR6: OR = 0.89, 95%CI: 0.81–0.99; DRD4: OR = 0.87, 95%CI: 0.76–0.98）。敏感性分析结果方向一致，且未检测到显著的异质性或多效性，留一法分析表明结果稳健，非由单个SNP驱动。

共定位分析未支持共享因果变异

尽管MR分析提示了因果关联，但后续的贝叶斯共定位分析并未提供强有力的证据表明这些基因与肺癌在基因组位点上共享相同的因果变异（后验概率PP.H4 < 0.8）。研究人员分析，这可能与eQTL数据来源于血液而非肺组织、统计效能不足以及基因表达的多效性调控等因素有关。

本研究通过综合运用多种孟德尔随机化分析方法，提供了遗传学证据，表明抗精神病药物关键靶点基因DRD4、KCNH2和HTR6的高表达可能对肺癌（尤其是LUAD）具有保护作用。这一发现具有重要的临床意义。它提示，在临床上广泛使用的、以抑制这些靶点来发挥治疗作用的抗精神病药物，如帕利哌酮（DRD4抑制剂）、匹莫齐特（KCNH2抑制剂）和舍吲哚（HTR6抑制剂），长期应用可能会潜在增加肺癌的患病风险。这为精神疾病患者的个体化用药和肺癌风险监测提供了重要的理论参考。

然而，共定位分析的阴性结果也表明，所观察到的关联背后潜在的生物学机制可能较为复杂，并非简单的共享因果变异所能完全概括。未来需要结合肺组织特异性eQTL数据、表观基因组学数据（如H3K27ac、H3K4me3等组蛋白修饰）以及实验研究，进一步验证这些关联并深入探索其分子机制。同时，研究成果的人群普适性也有待在不同祖先人群中进行验证。总之，这项研究为理解抗精神病药物的肿瘤学意义开辟了新的视角，对促进精神神经领域药物的安全合理使用和肺癌的预防策略具有启示价值。