靶向递送载伊布替尼纳米粒与奥曲肽微球的水凝胶用于胶质母细胞瘤局部治疗

《Drug Delivery and Translational Research》：Localized co-delivery of in-situ hydrogel containing ibrutinib-PLGA-PEG-folate nanoparticle and octreotide microsphere to glioblastoma

本研究针对胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性强、易复发及化疗耐药等问题，开发了负载伊布替尼-PLGA-PEG-叶酸纳米粒（IBT-PPF-NPs）与奥曲肽-PLGA微球（OCT-PLGA-MPs）的GelMA-海藻酸盐水凝胶，通过局部注射实现药物协同控释。实验表明，该水凝胶机械性能与脑组织匹配（弹性模量18.45 kPa），可抑制肿瘤细胞增殖（Ki-67↓）、促进凋亡（caspase-3↑）并抑制血管生成（CD31↓），为术后辅助治疗提供新策略。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）作为一种IV级星形细胞瘤，以其快速增殖、强烈浸润性、化疗耐药性以及即便在手术和标准治疗后仍易迅速复发的特点而备受关注。研究人员提出一种创新策略：将负载伊布替尼的PLGA-PEG-叶酸纳米粒（Ibrutinib-PLGA-PEG-folate nanoparticles, IBT-PPF-NPs）与奥曲肽PLGA微球（Octreotide PLGA microparticles, OCT-PLGA-MPs）共同封装于甲基丙烯酰化明胶（GelMA）-海藻酸盐复合水凝胶中，并通过局部注射靶向递送至GBM肿瘤部位。这种局部给药方式有望在肿瘤区域实现高药物浓度，同时提升治疗效果。

研究中，奥曲肽-PLGA微球（OCT-PLGA-MPs）被成功制备，并与IBT-PPF-NPs一同嵌入GelMA-海藻酸盐水凝胶基质。这种原位形成的水凝胶由GelMA与不同浓度的海藻酸盐复合而成，其溶胀行为、降解速率、力学特性及形态结构均得到系统评估。奥曲肽在PLGA微球中的包封效率达到55.0% ± 0.7，载药量为5.0% ± 0.03；微球粒径约为103 μm ± 5.6。奥曲肽从微球中呈现缓慢释放的趋势：初始24小时内仅释放约5.2%，而在84天内累积释放量可达71%。将OCT-PLGA-MPs与IBT-PPF-NPs共同嵌入水凝胶基质，有效调控了纳米粒和微球常见的突释现象。通过¹H NMR分析验证了GelMA的结构完整性。优选的水凝胶其弹性模量为18.45 kPa，与脑组织的力学特性相匹配。

MTT实验结果显示，IBT-PPF-NPs能以剂量依赖的方式抑制胶质瘤细胞生长，而单独使用奥曲肽则未表现出明显细胞毒性。联合用药的MTT结果提示两种治疗之间存在协同效应。进一步通过体内实验，借助MRI影像评估了瘤内注射水凝胶对肿瘤生长的抑制效果，并对采集的脑肿瘤组织进行H&E染色和免疫组化（IHC）分析。结果表明，含有IBT-PPF-NPs和OCT-PLGA-MPs的水凝胶在体内能有效抑制肿瘤生长。IHC结果显示，伊布替尼处理可显著提升胶质瘤肿瘤细胞中caspase-3水平，同时降低增殖标志物Ki-67的表达；而奥曲肽则明显抑制了CD31的表达，通过抗血管生成作用有效遏制了肿瘤生长和胶质瘤细胞增殖。该研究为GBM手术切除后的辅助治疗（尤其在标准放化疗前）提供了一种有潜力的新方案。