综述：肝硬化相关并发症非选择性β受体阻滞剂使用原则

《SN Comprehensive Clinical Medicine》：Principles of Non-selective Beta-blocker Usage for Cirrhosis-associated Complications

本综述系统阐述了非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）在肝硬化并发症管理中的关键作用。文章聚焦门静脉高压（portal hypertension）这一核心病理环节，深入探讨了NSBBs（特别是卡维地洛carvedilol）通过降低肝静脉压力梯度（HVPG）来预防静脉曲张破裂出血、腹水（ascites）及门脉高压性胃病（PHG）的机制。作者基于Baveno VII共识，强调了NSBBs在预防肝硬化失代偿（decompensation）和促进肝再代偿（hepatic recompensation）中的前沿理念，同时客观分析了其在难治性腹水（refractory ascites）、肝性脑病（hepatic encephalopathy, HE）及感染等特定临床情境下的应用局限性与个体化用药策略。

　　

引言

β受体阻滞剂作为降压药物，通过降低心肌收缩力、心输出量和全身血压，在心血管疾病治疗中扮演重要角色。其作用机制在于竞争性拮抗内源性儿茶酚胺与β受体的结合。非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）能同时阻断心肌中的β₁受体和血管平滑肌中的β₂受体，这为其在肝硬化门静脉高压管理中的应用奠定了基础。

肝硬化是慢性肝病的终末阶段，其特征是广泛的肝脏瘢痕形成。疾病谱包括代偿期和失代偿期，后者常伴随腹水、肝性脑病、胃肠道静脉曲张或静脉曲张破裂出血等严重并发症。门静脉高压是肝硬化的核心并发症，其发生主要源于两个相互关联的事件：1）肝内血管阻力增加（伴随血管活性物质失衡）；2）高动力、血管扩张的内脏循环驱动的门静脉血流过多。肝静脉压力梯度（HVPG）是评估门静脉压力的金标准，正常值低于5 mmHg。当HVPG ≥5 mmHg提示门静脉高压，而HVPG ≥10 mmHg则被视为具有临床意义的门静脉高压（clinically significant portal hypertension），失代偿事件开始出现。

图1示意性地展示了肝硬化和门静脉高压相关的一些血流动力学改变和紊乱。肝内血流阻力增加可触发代偿性内脏血管扩张，从而增加流入门脉血管系统的内脏血流量，这会加剧门静脉高压。代偿性内脏血管扩张可导致动脉充盈不足，从而激活血管收缩和抗利尿因子。这引起肾脏钠水潴留，导致血浆容量增加，进而形成腹水。门静脉高压继发的肝窦内压力增高可能增加淋巴液的形成，进一步促成肝硬化性腹水的发生。

NSBBs的作用机制及其对肝硬化并发症的影响

NSBBs降低门静脉高压的基本原理在于其能够减少心输出量，并引起供应肝脏血管的收缩（减少流入内脏循环的血量），从而导致流经肝脏的血流量减少，门静脉压力降低。传统NSBBs（如普萘洛尔、纳多洛尔）主要通过阻断β₁和β₂受体发挥上述作用。

卡维地洛作为一种非传统NSBB，除具有更强的β受体阻滞效力外，还能阻断外周血管的α受体，从而引起肝血窦毛细血管扩张，降低肝内血管阻力，进一步降低门静脉压力。这种附加的抗α肾上腺素能效应使得卡维地洛在降低HVPG方面通常优于传统NSBBs。随机双盲试验表明，卡维地洛可使HVPG降低16%，而普萘洛尔仅降低10%。同一研究中，卡维地洛治疗组患者死亡或失代偿事件（如腹水或静脉曲张破裂）发生率为9%，显著低于普萘洛尔组的19%。

由于上述作用，NSBBs能够降低HVPG，减少代偿期肝硬化患者的失代偿风险，进而预防失代偿期疾病并发症，如静脉曲张出血和腹水。研究表明，使用NSBBs治疗的肝硬化患者门静脉压力显著降低，HVPG较基线降低至少10%或降至10 mmHg以下的患者，在随访中显示出对失代偿和死亡的保护作用。门脉高压性胃病（PHG）也对NSBB（如普萘洛尔）治疗反应良好，可降低PHG再出血风险。卡维地洛亦被发现可降低PHG的严重程度。

NSBBs在当前肝硬化并发症治疗方法中的应用

当前肝硬化并发症的管理涉及药物、手术干预和姑息治疗。对于静脉曲张出血的预防和治疗，NSBBs是肝硬化门静脉高压治疗的基石。它们可预防肝硬化患者的首次静脉曲张出血和再出血。英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）指南指出NSBBs在降低门静脉高压、预防静脉曲张出血和肝硬化进展（失代偿）方面的效用。

表1总结了当前一些常见肝硬化相关并发症的治疗/管理方法。值得注意的是，这些指南/方法未考虑使用β受体阻滞剂管理肝硬化相关腹水和急性门脉高压性胃病（PHG）出血。然而，对于预防PHG再出血，NSBBs被推荐作为一线治疗。

Baveno共识背景下NSBBs在预防肝硬化并发症中的作用

Baveno VI和VII共识标志着肝硬化管理向预防性管理的转变，并提出了在病因去除后肝再代偿的可能性。Baveno VII提升了NSBBs的作用，超越了出血预防，详细阐述了其在预防胃食管静脉曲张出血、首次失代偿和进一步失代偿方面的角色。

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  预防首次出血：对于中型或大型食管静脉曲张患者，Baveno VII推荐NSBB治疗（普萘洛尔、纳多洛尔或卡维地洛）或内镜下静脉曲张套扎术（EVL）作为初级预防。对于胃静脉曲张，NSBBs适用于预防失代偿（而不仅仅是出血）。
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  预防首次失代偿：PREDESCI试验提供证据表明，对于伴有临床显著门静脉高压但无高风险静脉曲张的代偿期肝硬化患者，NSBB治疗（普萘洛尔/卡维地洛，采用HVPG指导的剂量滴定）可降低发生失代偿（主要通过减少腹水）的风险。Baveno VII支持对临床显著门静脉高压患者使用NSBBs以预防首次失代偿。
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  二级预防（预防再出血）：预防静脉曲张再出血的一线疗法是联合使用EVL和传统NSBB（普萘洛尔/纳多洛尔）或卡维地洛。
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  预防已失代偿患者的进一步失代偿：对于腹水患者，Baveno VII允许使用NSBBs预防低风险静脉曲张的首次出血，并在高风险静脉曲张时优先选择NSBB而非EVL。但若出现持续低血压或急性肾损伤，需减少或停用NSBBs，待情况缓解后可重新启用。

表2总结了Baveno VII共识中重要的肝硬化相关检查点及相应的NSBB相关建议。

β受体阻滞剂使用的局限性与争议点

关于NSBBs使用的“治疗窗口”概念受到质疑，当代观点更倾向于个体化使用而非一概而论的禁忌症，并强调血流动力学背景和剂量滴定。

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  难治性腹水背景：在伴有难治性腹水、平均动脉压降低或肾功能不全的肝硬化患者中，NSBBs可能损害全身循环稳态，影响肾功能。建议在这些患者中谨慎调整NSBB剂量，若发生急性肾损伤需立即停药。但也有临床研究认为，在剂量保守且平均动脉压维持的情况下，难治性腹水并非绝对禁忌症。
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  肝静脉压力梯度（HVPG）背景：虽然HVPG指导的NSBB治疗能预防失代偿，但HVPG测量具有侵入性，限制了其常规应用。非侵入性技术（如弹性成像）与Baveno VII共识倡导的非侵入性方法一致，有助于识别有临床显著门静脉高压风险的患者。
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  静脉曲张形成与生长背景：关于NSBBs能否预防静脉曲张形成或小静脉曲张长大的问题存在争议。一些荟萃分析认为NSBBs无效，而另一些研究则显示了其益处。
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  感染背景：当前观点认为，只要平均动脉压和肾功能稳定，NSBBs在住院失代偿肝硬化患者中使用是安全的，且具有抗炎作用。但在低平均动脉压、急性肾损伤等血流动力学不稳定时，仍需谨慎或暂时减量。
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  肝性脑病（HE）背景：一方面，NSBBs通过预防静脉曲张破裂出血可间接预防HE发生。另一方面，有研究发现β阻滞剂治疗会增加肝硬化患者HE复发风险。因此，在给有HE病史的失代偿晚期患者处方β阻滞剂时应谨慎。
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  心输出量背景：NSBBs会降低心输出量，这在失代偿期肝硬化患者中可能更为显著，并与死亡率相关。这可能是由于肝功能受损导致普萘洛尔和卡维地洛等NSBBs的生物利用度增加所致。因此，监测和调整失代偿肝硬化患者的NSBB剂量至关重要。

β阻滞剂治疗与内镜套扎和氰基丙烯酸酯注射的比较

NSBBs（如普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛）通过降低门静脉高压和全身炎症来降低静脉曲张出血和再出血率。内镜下静脉曲张套扎术（EBL）则不显示这些效应，其重点在于静脉曲张本身，通过机械性消除食管静脉曲张来预防出血。NSBBs是低成本药物，而EBL需要操作资源和重复治疗，使得NSBBs比EBL更具成本效益。

在某些研究中，对于预防静脉曲张出血和失代偿的发生，卡维地洛比EBL更有效，但两者死亡率相似。卡维地洛和EBL联合疗法在预防静脉曲张再发（二级预防）方面优于普萘洛尔和EBL联合。对于高风险静脉曲张的肝硬化患者，联合疗法（卡维地洛+EBL）在预防静脉曲张出血方面优于任一单独疗法。

对于胃静脉曲张出血，氰基丙烯酸酯闭塞术在出血控制和生存率方面优于NSBBs。NSBBs不能消除胃静脉曲张，仅在内镜治疗禁忌时才考虑使用。与接受预防性NSBBs的静脉曲张患者相比，接受预防性氰基丙烯酸酯注射的患者显示出更好的效果，首次出血发生率比对照组低30%，而NSBB组比对照组低16.67%。但NSBBs更便宜、更易获得、侵入性更小，因此仍是预防的重要选择。近期研究强调，在二级预防中，在患者能耐受的情况下，在氰基丙烯酸酯内镜治疗基础上加用NSBB可减少静脉曲张再出血并处理门静脉高压。

总结

肝硬化是肝病的晚期阶段，伴随多种并发症。非选择性β受体阻滞剂（NSBBs）是降压药物，已被用于管理肝硬化引起的并发症，如静脉曲张出血、门脉高压性胃病再出血、腹水形成和肝性脑病。因此，NSBBs通过降低潜在的门静脉高压，有助于预防代偿期肝硬化患者失代偿。

与普萘洛尔和纳多洛尔相比，具有附加抗α肾上腺素能效应的卡维地洛似乎是预防肝硬化患者静脉曲张破裂及其复发的优选。NSBBs在预防首次静脉曲张出血方面与内镜下套扎术效果相当，并具有非侵入性和针对潜在门静脉高压的附加优势。联合疗法（内镜下套扎术联合NSBB治疗）是预防再出血的首选方案。

值得注意的是，NSBBs在腹水中的应用曾有争议，但当前共识是它们对腹水患者有益。然而，应避免用于同时患有肾功能不全或动脉低血压的难治性腹水患者。NSBBs具有减少肝硬化患者感染、肾损伤和肌肉减少性改变的可能性，但在这些出现血流动力学不稳定和肾功能不全的患者中使用时仍需谨慎。NSBBs在预防肝硬化患者肝性脑病方面显示出有希望的结果，但一些研究也显示NSBB治疗会增加肝性脑病复发风险。因此，为肝硬化患者处方NSBBs时应谨慎行事。