SCA27B与CANVAS双重基因突变在晚发性共济失调同胞中的首次报道

《The Cerebellum》：First Report of Co-Occurring FGF14 (SCA27B) and RFC1 (CANVAS) Repeat Expansions in Two of Three Siblings with Late-Onset Cerebellar Ataxia

本刊推荐：为解决晚发性共济失调的复杂遗传病因诊断难题，研究人员开展SCA27B（FGF14 GAA重复扩展）与CANVAS（RFC1 AAGGG重复扩展）共突变研究，首次发现同一家系三名同胞中两人同时携带双重致病突变，证实双重基因负担可能导致更早发病年龄（41岁），强调多基因座分析对精准诊断的重要性。

　　

在神经遗传学领域，晚发性小脑性共济失调（LOCA）如同一座错综复杂的迷宫，临床医生常常面临诊断困境。这些通常30岁后发病的神经系统退行性疾病，临床表现多样且重叠，使得精准病因诊断充满挑战。近年来，两个重复扩展突变相关疾病——小脑性共济失调伴神经病和前庭反射消失综合征（CANVAS）和脊髓小脑性共济失调27B型（SCA27B）——逐渐被确认为LOCA的常见原因，但在不同人群中的表现特点和共存情况仍有待阐明。

地中海东部的塞浦路斯岛，作为遗传学研究的独特天然实验室，为探索这些疾病提供了宝贵资源。由Tasos Tsokkos领衔的研究团队在《The Cerebellum》发表了一项突破性发现，首次报道了同一希腊-塞浦路斯裔家系中三名同胞同时携带SCA27B和CANVAS相关基因突变的现象，其中两人更是罕见地共存这两种致病突变，为理解LOCA的遗传复杂性打开了新窗口。

研究方法概述

研究团队对三名出现晚发性共济失调症状的希腊-塞浦路斯裔同胞进行了全面评估。临床数据通过直接神经学检查、病历回顾和结构化访谈收集。脑部MRI扫描在2022-2024年间进行，神经传导研究（NCS）则在患者就诊后完成。认知症状基于患者主诉记录，未进行正式神经心理学评估。

基因检测采用多步骤策略：对于RFC1基因座，结合侧翼PCR、重复引物PCR（RP-PCR）和长片段PCR（LR-PCR）检测和确认与CANVAS相关的双等位基因致病性AAGGG扩展；对于FGF14基因座，通过多步骤方法鉴定正常和扩展等位基因，确认无中断的GAA重复，并使用自动化电泳确定扩展大小。

研究结果

病例临床表现

患者1（男性，1960年生）作为先证者，59岁出现症状，表现为缓慢进展的步态失衡和远端下肢感觉异常。伴有慢性干咳、行走时振动幻视、构音障碍、找词困难和间歇性吞咽困难，以及视力模糊或复视等发作性症状。神经检查显示步态共济失调、肢体共济失调、四肢振动觉和针刺觉减退、阳性头脉冲试验（HIT）和双侧凝视诱发水平眼震。

患者2（男性，1949年生）41岁发病，表现为手部麻木，随后数十年逐渐出现缓慢进展的步态失衡、吞咽困难和慢性干咳。后期出现找词困难和认知迟缓，但无发作性波动症状。

患者3（女性，1953年生）60岁发病，表现为缓慢进展的步态失衡和发作性波动，包括交替性的活动能力改善和恶化、偶尔构音障碍以及视力模糊或复视发作。有慢性干咳（归因于支气管哮喘）以及找词困难和认知迟缓。

辅助检查发现

神经传导研究显示，患者1和2上下肢感觉神经动作电位振幅降低，符合感觉神经元病；患者3则无周围神经病变证据。脑部MRI显示三名患者均存在轻度至中度小脑蚓部萎缩。

基因分析结果

患者1和2携带双等位基因致病性RFC1 AAGGG扩展和杂合性FGF14 GAA扩展（分别为350±35和338±34重复），确立CANVAS和SCA27B双重诊断。患者3携带杂合性RFC1扩展和致病性FGF14扩展（325±32重复），表现为单纯SCA27B表型。

讨论与意义

本研究首次报道了CANVAS和SCA27B在同一患者中的共存现象，代表了此前未记录的罕见组合。两名携带双重突变的男性同胞表现出典型的CANVAS特征，而患者1还报告了更符合SCA27B的发作性症状。相比之下，仅携带单等位基因RFC1和致病性FGF14扩展的妹妹表现出单纯小脑表型伴发作性波动，无前庭功能障碍和正常NCS，与孤立性SCA27B一致。

所有三名患者均报告慢性干咳，在双重突变患者中可能与CANVAS表型一致，反映涉及迷走神经传入的感觉神经病变；而在患者3中则归因于既往哮喘。三名患者均存在轻度至中度咽期吞咽困难，扩展了对这两种疾病表型谱的认识。

认知障碍方面，所有三名患者均有主观认知主诉，强调认知症状作为RFC1和FGF14相关共济失调临床谱系组成部分的重要性。患者2在41岁发病，早于SCA27B和CANVAS的典型年龄范围，提示双重基因负担可能促进症状的早期表现。

诊断路径是本报告的一个显著优势。先证者最初被发现携带双等位基因RFC1 AAGGG重复扩展，其兄弟亦然，从而确认CANVAS诊断。然而，同样表现为小脑性共济失调的妹妹仅发现单等位基因RFC1扩展，排除了CANVAS诊断。这一意外结果促使对妹妹进行进一步基因检测，最终发现致病性FGF14 GAA重复扩展。随后对其症状兄弟的级联检测也确认了FGF14扩展的存在，确立所有三名同胞的SCA27B诊断。

这些病例强调，在晚发性共济失调中，不一致或不确定的基因发现应促使仔细重新评估表型，并在无法解释时扩展基因检测。这种方法可能发现多基因座贡献，如本家系所示，对准确诊断、预后和咨询具有重要意义。

研究局限性包括缺乏额外亲属的基因和临床数据，目前无法进行分离分析。此外，未进行正式前庭和神经心理学评估，限制了对前庭和认知功能的详细评估。

这项研究扩展了对晚发性共济失调表型谱的理解，强调即使在初步诊断后继续基因检测的重要性，为复杂神经遗传疾病的精准诊断提供了新范式。