JAK抑制剂与癌症风险：来自德国RABBIT注册研究的真实世界证据

《Zeitschrift für Rheumatologie》：Neue Erkenntnisse aus dem RABBIT-Register zum Krebsrisiko von Patient:innen mit rheumatoider Arthritis bei Therapie mit Januskinaseinhibitoren

本期推荐：为解决JAK抑制剂(JAKi)在类风湿关节炎(RA)治疗中癌症风险争议，研究人员基于德国RABBIT注册中心开展大规模观察性研究。结果显示JAKi治疗组恶性肿瘤发生率（11.6/1000患者年）显著高于生物DMARDs组（8.9/1000患者年），调整后风险比(HR)达1.40（95%CI:1.09-1.80）。该研究首次在真实世界数据中验证ORAL Surveillance研究的风险信号，为临床风险分层提供重要依据。

　　

在风湿免疫领域，Janus激酶抑制剂(JAKi)作为突破性靶向药物，为类风湿关节炎(RA)患者带来了新的治疗希望。然而2022年公布的ORAL Surveillance研究结果投下阴影——在50岁以上伴有心血管风险因素的RA患者中，JAKi代表药物托法替布(tofacitinib)相比肿瘤坏死因子抑制剂(TNFis)表现出更高的恶性肿瘤发生率。这一发现引发全球监管机构警示，但后续研究未能得出一致结论，使得临床决策陷入两难：是遵循警示限制JAKi使用，还是基于其卓越疗效继续推广？

正是在这样的争议背景下，德国风湿病研究中心Martin Sch?fer和Anja Strangfeld团队展开了针对性研究。他们利用德国最大的前瞻性风湿病注册数据库RABBIT，对2017-2020年间开始治疗的6544例患者数据进行分析，其中JAKi治疗组2285例，生物DMARDs对照组4259例，中位随访时间达4年，创造了与ORAL Surveillance研究相当的观察时长。这项发表于《Zeitschrift für Rheumatologie》的研究，首次在真实世界条件下系统验证了JAKi的癌症风险信号。

研究采用前瞻性队列设计，通过Cox回归模型结合逆概率加权处理混杂因素。主要终点为首次恶性肿瘤发生时间（非黑色素瘤皮肤癌除外）。统计检验效能基于人年发病密度和调整后风险比(HR)计算。

风险差异具有统计学显著性

JAKi组观察到88例恶性肿瘤事件，发病密度为11.6/1000患者年（95%CI:9.3-14.3），显著高于bDMARDs组的8.9/1000患者年（95%CI:7.4-10.5）。调整后HR为1.40（95%CI:1.09-1.80），与ORAL Surveillance研究的HR=1.47高度吻合。需伤害数(NNH)计算显示，每368例患者接受JAKi而非bDMARDs治疗1年，会增加1例额外癌症事件，远高于JAKi治疗所需的需治数(NNT=10)。

风险分布存在明显异质性

分层分析揭示风险增加主要集中于特定亚组：60岁以上患者风险显著提升，尤其是合并多种危险因素者；疾病高活动度患者（DAS28-ESR>5.1）HR达1.65；既往接受≥3种传统合成DMARDs(csDMARDs)治疗失败的患者风险增加40%。此外，吸烟者、男性、病程超10年患者以及未使用过TNFis或IL-6抑制剂者风险增幅均超平均水平。

时序分析揭示风险延迟现象

研究首次发现风险差异需在治疗16个月后才会显现。

Kaplan-Meier曲线清晰显示，两组在前16个月无恶性肿瘤生存曲线几乎重叠，此后逐渐分离。这解释了为何短期研究未能复制ORAL Surveillance结果，凸显长期随访的重要性。

癌症谱系分布呈现新特征

与ORAL Surveillance主要发现肺癌增加不同，RABBIT研究观察到前列腺癌和妇科恶性肿瘤（子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、外阴癌）的聚集现象，尽管个案数量有限难以进行统计学推断，但提示了JAKi可能具有器官特异性的风险特征。

研究结论强调，JAKi相关癌症风险增加具有群体特异性，不应简单否定JAKi的临床价值。关键在于风险-获益的个体化权衡：对于高疾病活动度患者，控制炎症的获益可能远超理论癌症风险；而对于多重风险因素患者，则应加强癌症筛查而非盲目停药。作者建议对60岁以上、多线治疗失败、高疾病活动度的JAKi使用者实施强化肿瘤监测，同时继续发挥JAKi在难治性RA治疗中的关键作用。

这项研究的意义在于搭建了随机试验与真实实践之间的桥梁，既确认了特定人群的风险信号，又提供了精准风险分层工具。其提出的"监测而非限制"策略，为平衡创新疗法获益与风险提供了新范式，推动风湿病治疗向更精细化的个体医学迈进。