生殖寿命与心脏代谢健康：绝经后女性内源性雌激素暴露的终生影响

《BMC Women's Health》：Reproductive history and cardiometabolic disease: the role of endogenous estrogen exposure across the lifespan in postmenopausal women

本研究针对内源性雌激素暴露与女性心脏代谢疾病关联不明确的问题，开展了西北地区多民族绝经后女性生殖史与糖尿病、高血压及心血管疾病风险的大规模横断面研究。结果显示更长的生殖寿命和内源性雌激素暴露时间与较低的心脏代谢疾病风险相关，而妊娠期负担则增加疾病风险。该研究为女性心血管风险分层提供了生殖史指标依据，对制定性别特异性预防策略具有重要意义。

　　

在全球范围内，心血管疾病（CVD）始终是导致残疾和死亡的主要原因。随着中国人口增长和老龄化进程加速，预计到2030年心血管疾病事件将增加超过50%。女性平均年龄的上升预计将进一步加重心血管疾病的负担。值得注意的是，女性的心血管风险特征与男性截然不同，例如心肌梗死后女性更易发生心脏破裂和致命并发症，这凸显了制定性别特异性预防和管理策略的必要性。

在众多女性特异性因素中，初潮年龄、生育次数和绝经年龄等生殖因素与女性血管健康的关联日益受到关注。荟萃分析表明，较长的生殖寿命（从初潮到绝经的间隔期）与较低的心血管疾病风险相关，这可能归因于内源性雌激素的心脏保护作用。生殖寿命是评估终生内源性雌激素暴露最常用的替代指标。近期研究进一步扩展了终生内源性雌激素暴露的测量方法，纳入了妊娠和哺乳等生殖事件，以更准确地捕捉终生内源性暴露情况。

然而，不仅在量化终生内源性雌激素暴露的方法上存在不一致，而且不同内源性雌激素暴露指标与心血管疾病风险之间的观察到的关联也存在矛盾。此外，关于终生内源性雌激素暴露与糖尿病和高血压（这两个涉及血管病变的全球疾病负担主要贡献者）风险关联的证据仍然有限且结果相互矛盾。

为此，朱颖泽等研究人员在《BMC Women's Health》上发表了题为“Reproductive history and cardiometabolic disease: the role of endogenous estrogen exposure across the lifespan in postmenopausal women”的研究论文，利用中国西北地区区域民族队列研究的基线数据，探讨了终生内源性雌激素暴露与糖尿病、高血压和心血管疾病风险之间的关联。

研究人员开展了一项横断面分析，纳入了2018年6月至2019年5月期间招募的35，498名绝经后女性（中位年龄59.0岁）。通过面对面访谈使用结构化问卷收集生殖因素，并计算了雌激素暴露的替代指标，包括生殖寿命、内源性雌激素暴露、累计妊娠时长等比例指标。糖尿病、高血压和心血管疾病基于自我报告的医院医生诊断。采用多变量逻辑回归模型估计调整后的比值比（aOR）和95%置信区间（CI）。主要技术方法包括：利用大规模多民族队列（西北区域民族队列研究）的基线数据，通过结构化问卷面对面访谈收集生殖史信息，计算多种内源性雌激素暴露替代指标，并采用多变量逻辑回归模型进行关联分析，同时进行了严格的敏感性分析（如排除特定病史个体、使用泊松回归、计算E值等）以验证结果的稳健性。

研究结果

生殖寿命和内源性雌激素暴露与心脏代谢疾病风险呈负相关

分析显示，生殖寿命每增加一年，糖尿病（aOR 0.971；95%CI 0.961， 0.982）、高血压（aOR 0.969；95%CI 0.962， 0.975）和心血管疾病（aOR 0.954；95%CI 0.946， 0.962）的风险均显著降低。与生殖寿命最短四分位数组的女性相比，处于较高四分位数组的女性患三种疾病的风险逐渐降低，呈现出反向剂量反应趋势。内源性雌激素暴露也观察到一致的负相关关系。

累计妊娠时长与心脏代谢疾病风险呈正相关

相比之下，较长的终生累计妊娠时长与糖尿病、高血压和心血管疾病风险增加呈正相关，尽管糖尿病风险的点估计值未达到统计学显著性。与终生累计妊娠时长最短四分位数组（≤1.5年）的女性相比，时长最长四分位数组（>2.5年）的女性患糖尿病（aOR 1.342）、高血压（aOR 1.213）和心血管疾病（aOR 1.467）的风险最为显著。

妊娠类型与特定疾病风险关联存在差异

研究进一步区分了妊娠类型的影响。多次不完全妊娠（如流产）与糖尿病风险增加相关（aOR 1.374），而多次完全妊娠（活产/死产）则与高血压（aOR 1.043）和心血管疾病（aOR 1.050）风险升高相关。妊娠时长与生殖寿命的比值越高，糖尿病、高血压和心血管疾病风险也越高。对于心血管疾病亚型，较长的不完全妊娠时长与心绞痛风险较高相关，而较长的完全妊娠时长则与急性心肌梗死（AMI）和卒中风险增加相关。

亚组分析和敏感性分析证实关联稳健

按年龄和民族进行的分层分析显示，生殖寿命和内源性雌激素暴露与心脏代谢疾病的负相关关系在不同亚组中基本一致，但效应大小存在差异（例如，年龄≥60岁女性中关联有所减弱）。敏感性分析（排除有特定手术史或癌症史的个体、处理缺失数据、使用泊松回归、计算E值）结果均支持主要发现的稳健性。

研究结论与意义

本研究提供了观察性证据，表明终生内源性雌激素暴露与女性的血管和代谢健康相关。较长的内源性雌激素暴露时间与糖尿病、高血压和心血管疾病风险降低相关，而较长的累计妊娠时长，尤其是不完全妊娠，则与风险增加相关。这些发现强调了将生殖史纳入心血管风险评估工具的价值，以及制定针对性别特异性风险因素的预防策略的必要性。

该研究的优势在于大样本量、多民族人群、详细评估了多种内源性雌激素暴露指标（不仅限于生殖寿命），并区分了完全和不完全妊娠的影响。局限性包括横断面设计无法推断因果关系、自我报告数据可能存在回忆偏倚、使用替代指标而非直接激素测量、以及可能存在未测量的混杂因素。

总之，生殖史可作为绝经后女性心脏代谢疾病风险分层的简单有效指标。未来的研究应采用更严谨的设计（如前瞻性队列、结合直接激素测量），在更广泛的人群中验证这些关联，并阐明其潜在的生物学机制，从而为制定针对性干预措施以降低与生殖相关的血管风险奠定基础。