德国35岁以上女性宫颈癌联合筛查首轮结果分析：HPV 16型显著增加CIN 3+及宫颈癌风险

《BMC Women's Health》：Cervical cancer screening by co-testing in women 35 years and older: an analysis of the 1st round of screening in Germany

本研究针对德国2020年启动的35岁以上女性宫颈癌联合筛查（Co-testing）新策略，通过回顾性分析1956例初筛异常病例，系统评估了不同细胞学（Pap test）与HPV检测结果下宫颈高级别病变（CIN 2+/CIN 3+）的检出风险。结果显示，21.6%的转诊女性存在CIN 2+病变，HPV 16型感染显著提升CIN 3+（25.6%）及宫颈癌（OR=11.18）风险，即便细胞学正常（NILM）者中仍有10.1%检出CIN 2+。研究为德国新型筛查方案的有效性提供了首轮真实世界数据，强调HPV分型对风险分层的重要性。

　　

宫颈癌是威胁女性健康的重要疾病，而有效的筛查策略是降低其发病率和死亡率的关键。德国自1971年起推行年度宫颈细胞学检查（Pap test），虽初期显著降低了宫颈癌发病率，但近二十年来成效陷入停滞。为突破瓶颈，德国于2020年启动了全新的、有组织的宫颈癌筛查项目：对20至34岁女性维持年度Pap检测，而对35岁及以上女性则引入每三年一次的联合检测（Co-testing），即同时进行Pap检测和高危型人乳头瘤病毒（HPV）检测。这一转变将阴道镜检查推向了早期筛查的核心位置。然而，这一新策略在真实世界中的表现如何？不同筛查结果对应的病变风险有多大？尤其是高危HPV型别，如HPV 16和18型，其风险是否与其他高危型别有显著差异？这些都是亟待回答的问题。

为了评估德国新型宫颈癌筛查方案在首轮筛查中的表现，Raffaella Carassiti等人进行了一项回顾性研究，成果发表在《BMC Women's Health》上。研究人员聚焦于2020年至2022年间，因初筛结果异常而被转诊至一家大型宫颈病变咨询中心的1956名35岁及以上女性。研究的主要终点是依据初始细胞学和HPV检测结果，评估宫颈高级别鳞状上皮内病变（CIN 2+）和更严重的CIN 3+病变（包括原位腺癌AIS和浸润癌）的验后概率。

研究团队采用的关键技术方法包括：基于聚合酶链式反应（PCR）的HPV分型检测（使用Cobas 6800/8800系统区分HPV 16、18及其他12种高危型），规范的阴道镜检查流程（使用高清视频阴道镜，辅以醋酸白试验评估），以及针对可疑病变的目标活检（最多3处）和必要时进行的宫颈管搔刮术（ECC）。所有病理诊断均依据活检、宫颈锥切术或子宫切除术后的组织学结果。

患者特征与筛查结果分布

研究纳入的1956名女性平均年龄为45岁。绝大多数（96.7%）存在高危HPV感染，其中HPV 16型感染占23.6%，HPV 18型占5.8%，其他高危型别占71.3%。转诊的细胞学结果以无明确诊断意义的非典型鳞状细胞（ASC-US，19.5%）、低度鳞状上皮内病变（LSIL，19.0%）和意义不明确的非典型腺细胞（AGC endocervical NOS，9.6%）为主。阴道镜检查发现，81.4%的患者接受了活检。

组织学结果概览

最终的组织学诊断显示，高达21.6%的转诊女性被确诊为CIN 2+病变，其中CIN 2占8.6%，CIN 3占11.9%，AIS占0.3%，浸润性宫颈癌占0.8%（共16例）。这意味着，每5位因筛查异常而接受阴道镜检查的女性中，就有超过1位存在需要临床干预的高级病变。

不同Co-testing结果的病变风险

研究人员详细分析了不同联合检测结果对应的CIN 2+和CIN 3+风险。结果显示，病变风险随细胞学异常程度的增加而显著升高。例如，细胞学正常（NILM）但HPV阳性的女性，其CIN 2+和CIN 3+的风险分别为10.1%和4.6%。而对于高度鳞状上皮内病变（HSIL，对应CIN 3）的女性，CIN 3+的风险急剧上升至72.5%。值得注意的是，即使细胞学仅提示低度腺细胞异常（AGC endocervical NOS）且HPV阳性，其CIN 3+的风险也达到了14.9%，提示对腺细胞异常需保持高度警惕。

HPV型别对病变风险的影响

研究进一步揭示了HPV型别的关键作用。在单一感染中，HPV 16型感染者罹患CIN 3+的比例高达25.6%，显著高于HPV 18型感染者（14.9%）和其他高危型别感染者（8.4%）。更为重要的是，与感染其他高危型别的女性相比，HPV 16型感染者罹患浸润性宫颈癌的风险显著增高，其比值比（Odds Ratio, OR）高达11.18。即使在细胞学正常的HPV阳性女性中，HPV 16型感染者的CIN 3+检出率（7.7%）也高于其他高危型别感染者（3.8%），凸显了HPV 16型的极高致癌风险。

研究结论与意义

本研究首次提供了德国实施宫颈癌联合筛查首轮后的真实世界数据。结果表明，新的筛查指南能够有效地识别出高危人群，超过五分之一的转诊女性被检出CIN 2+病变。研究证实了细胞学异常程度与病变风险的正相关关系，并强有力地验证了HPV 16型在驱动宫颈高级别病变和癌变中的突出地位。这些发现对于指导临床实践具有重要意义：首先，它支持了当前基于风险阈值（如CIN 3+风险≥10%）的阴道镜指征算法的合理性；其次，它强调了在联合检测中进行HPV分型的重要性，有助于对感染者进行更精准的风险分层和个体化管理。尽管本研究存在回顾性单中心设计的局限性，且未评估HPV疫苗接种的影响，但其结果为新筛查项目的成功实施提供了重要依据，并为未来评估该策略对降低宫颈癌发病率的长期效果奠定了基线数据。随着筛查轮次的推进和HPV疫苗接种覆盖率的提高，预计筛查异常率和宫颈病变的患病率将进一步下降。