综述：镰状细胞贫血对生殖健康影响的叙述性综述

《Reproductive Health》：Impact of sickle cell anaemia on reproductive health: a narrative review

本综述系统阐述了镰状细胞病（SCD）对生殖健康的全方位影响，包括对男女生育能力（如睾丸梗死、卵巢储备功能下降）、妊娠结局（如胎儿生长受限、先兆子痫）及性健康（如阴茎异常勃起）的挑战。文章重点探讨了疾病本身（如血管闭塞危象）及其治疗（如羟基脲的潜在生殖毒性、输血所致铁过载）的作用机制，并展望了生育力保存策略（如卵母细胞/胚胎冷冻保存、植入前遗传学检测PGT）及多学科团队管理的重要性，为改善SCD患者生活质量提供了关键见解。

　　

镰状细胞病对生殖健康的影响：机制、挑战与对策

引言

镰状细胞病（Sickle Cell Disease, SCD）是一种常见的遗传性红细胞疾病，其本质是β-珠蛋白基因（β-globin gene）第6密码子发生单碱基替换（GAG→GTG），导致血红蛋白S（HbS）的产生。在低氧状态下，HbS聚合形成纤维状结构，使红细胞扭曲成镰刀状，引发血管闭塞危象（Vaso-occlusive Crises, VOCs），进而导致多器官损伤。尽管SCD的临床特征（如慢性疼痛、贫血、卒中）已被广泛研究，但其对患者生殖健康的影响仍相对未被充分探讨。随着SCD患者生存期的延长，其生殖健康问题日益凸显，亟需系统性的认识和管理策略。

男性生殖健康挑战

精子生成受损

男性SCD患者中，性腺功能减退（Hypogonadism）的患病率显著高于普通人群，可达25-30%。其病因复杂，主流理论认为反复的睾丸梗死是核心机制。血管闭塞导致睾丸微循环受阻，组织缺血缺氧，直接损害生精小管和Leydig细胞功能。此外，慢性贫血和反复炎症状态可能扰乱下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis），导致促性腺激素（如黄体生成素LH、卵泡刺激素FSH）分泌异常，进一步加剧睾丸功能障碍。精液分析显示，SCD患者常出现精液量减少、精子浓度降低、精子活力下降及形态异常（如无定形头、锥形头精子），反映了生精过程受损及附属性腺（如精囊、前列腺）可能受累。

阴茎异常勃起（Priapism）

约30-45%的男性SCD患者会经历阴茎异常勃起，这是一种痛苦的、超过4小时的无性欲勃起，属于泌尿外科急症。其病理生理核心是一氧化氮（NO）生物利用度降低。SCD相关的血管内溶血释放大量游离血红蛋白和精氨酸酶，前者消耗NO，后者将NO合成底物L-精氨酸代谢为鸟氨酸，同时氧化应激产生超氧化物与NO反应生成过氧亚硝酸盐，共同导致NO缺乏。NO缺乏会减少磷酸二酯酶5（PDE-5）的表达，而PDE-5是降解环磷酸鸟苷（cGMP）的关键酶。cGMP积累导致阴茎海绵体平滑肌持续松弛，血流淤积，引发缺血性异常勃起。反复发作可导致海绵体纤维化和勃起功能障碍。

女性生殖健康挑战

卵巢损伤与卵巢储备功能下降

女性SCD患者的生育能力面临严峻挑战。血管闭塞可影响卵巢血流，导致卵巢组织缺血梗死和慢性缺氧，进而引发氧化应激和炎症反应，损害原始卵泡池和颗粒细胞功能。抗缪勒管激素（Anti-Müllerian Hormone, AMH）由窦前卵泡和 small antral 卵泡的颗粒细胞分泌，是评估卵巢储备功能的可靠指标。研究表明，SCD女性患者的血清AMH水平显著低于健康对照（例如，HbSS患者平均AMH为3.64 ng/mL vs HbAA患者的7.35 ng/mL），明确提示其卵巢储备功能下降和早发性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency, POI）风险增高。

治疗相关生殖毒性

铁过载

慢性输血是SCD的重要治疗手段，用于预防卒中和减少VOCs。然而，每单位浓缩红细胞约含200-250 mg元素铁，反复输血若不配合有效的铁螯合治疗，会导致铁过载。当转铁蛋白饱和后，非转铁蛋白结合铁（Non-Transferrin Bound Iron, NTBI）在循环中积聚，并沉积于性腺（睾丸、卵巢）和垂体等组织。铁通过Fenton反应产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），引起氧化损伤。在男性，睾丸铁沉积可导致少精子症、无精子症和精子形态异常；在女性，卵巢滤泡液中的铁会损害卵母细胞成熟；铁在垂体的沉积则可引起低促性腺激素性性腺功能减退。

羟基脲的潜在影响

羟基脲（Hydroxyurea）是唯一被批准用于SCD的疾病修饰药物，通过诱导胎儿血红蛋白（Hb F）表达来减轻病情。但其作用机制——抑制核糖核苷酸还原酶（DNA合成的限速酶）——使其具有潜在的遗传毒性和细胞毒性。动物实验显示超治疗剂量羟基脲具有胚胎毒性和致畸性。在人类中，一些研究报道长期使用羟基脲可能与男性精子数量减少、活力下降，以及女性月经紊乱有关。尽管有研究观察到SCD患者使用羟基脲后精液参数恶化，且在停药后部分患者可恢复，但由于SCD本身即可影响生育力，羟基脲的确切生殖风险仍需更多设计严谨的前瞻性研究来证实。目前建议计划怀孕的男女双方至少提前3个月停用羟基脲。

妊娠期母胎风险

妊娠本身带来的高凝状态、代谢增加等生理变化会加重SCD病情。SCD孕妇发生先兆子痫、HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）、急性胸部综合征、感染和血栓栓塞事件的风险显著增高。 maternal mortality 在SCD孕妇中可达1-9.2%。对胎儿而言，胎盘微血管病变可导致子宫胎盘灌注不足，引起胎儿生长受限、低出生体重、胎儿窘迫，甚至死胎或新生儿死亡。值得注意的是，高收入国家通过多学科团队护理、早期筛查和及时输血，可显著改善母儿结局，而资源有限地区（如撒哈拉以南非洲）的SCD孕妇面临的风险则高出数倍，凸显了医疗资源可及性的重要性。

生育力保存与辅助生殖策略

孕前咨询（Preconception Care）

对SCD患者进行系统的孕前咨询至关重要。内容包括：评估疾病状态、讨论妊娠风险、审查药物（如停用羟基脲和铁螯合剂）、补充叶酸（预防神经管缺陷）以及进行遗传咨询（告知后代遗传SCD的风险）。在SCD高发地区，推广婚前或孕前伴侣筛查，有助于从源头上减少SCD的出生负担。

生育力保存技术

对于面临造血干细胞移植（HSCT）或基因治疗等可能损伤性腺功能的SCD患者，生育力保存是重要选项。

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  冷冻保存（Cryopreservation）：男性可进行精子冷冻。女性则可选择卵母细胞或胚胎冷冻。在进行体外受精（In Vitro Fertilization, IVF）周期前，使用促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂预防卵巢过度刺激综合征（Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS），并考虑使用低分子肝素（如依诺肝素）进行血栓预防，以降低SCD患者促排卵治疗相关的血栓形成和VOCs风险。
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  植入前遗传学检测（Preimplantation Genetic Testing, PGT）：通过IVF技术获得胚胎后，利用PGT筛选不携带SCD致病基因的胚胎进行移植，可有效阻断疾病遗传给下一代。

然而，这些辅助生殖技术面临成本高昂、技术复杂、在资源有限地区可及性差等挑战，需要政策、临床和研究领域的协同努力来推动更普惠的方案。

结论

镰状细胞病对生殖系统的影响深远且复杂，涉及性腺直接损伤、治疗相关毒性和妊娠特有风险。随着治疗进步使SCD患者寿命延长，其生殖需求和权利更应得到重视。未来需要加强基础研究以阐明机制，开展高质量临床研究以优化治疗策略，并通过建立多学科诊疗团队、推广孕前咨询和发展可及的辅助生殖技术，全面改善SCD患者的生殖健康结局和生活质量。在SCD高负担地区，加强公共卫生投入、普及筛查和推动点-of-care诊断技术的发展也至关重要。