硬化性苔藓及其与随后发生的心理障碍的关联

《Frontiers in Medicine》：Lichen sclerosus and the association with subsequent psychiatric disorders

硬皮病患者精神疾病风险增加，回顾性队列研究显示抑郁、重性抑郁及应激反应风险显著升高，尤其在女性和白人患者中，但自杀相关及精神分裂症风险未增加。

　　本研究探讨了获得性、非传染性、慢性炎症性疾病——银屑病（lichen sclerosus, LS）与多种精神疾病之间的潜在关联。银屑病主要影响生殖器区域，可能导致患者生活质量显著下降。尽管一些研究指出银屑病患者中抑郁症和焦虑症的发病率较高，但这些研究往往受到样本量小、横断面设计、匹配不充分以及忽视性别或种族差异等因素的限制。此外，银屑病与更广泛精神疾病风险的关系仍未被充分研究。

为了更全面地评估银屑病对精神疾病的影响，本研究采用了一项大规模的回顾性队列研究，对银屑病患者与非银屑病对照组（每组共42,581人）进行分析。研究过程中，通过倾向评分匹配（propensity-score matching, PSM）方法，尽可能减少混杂因素对结果的影响。同时，为增强结果的稳健性，研究者还进行了多项敏感性分析，并针对性别和种族差异进行了子群分析。

研究结果显示，在5年内，银屑病患者中被诊断为抑郁症的比例为3.92%，而对照组为3.43%（HR 1.31，CI 1.22–1.40，p < 0.0001）。此外，银屑病患者被诊断为复发性重度抑郁症（HR 1.71，CI 1.48–1.98，p < 0.0001）以及严重压力反应（HR 1.62，CI 1.45–1.80，p < 0.0001）的风险显著增加。这些风险在白人和女性患者中更为明显，而自杀念头、自杀尝试和精神分裂症的风险在银屑病患者与对照组之间则没有显著差异。

本研究的发现表明，银屑病患者在抑郁症和与压力相关的心理疾病方面存在中等程度的增加风险。这一结果对于改善银屑病患者的全面治疗具有重要意义，也提示临床医生在诊断和管理银屑病时，应更加关注患者的心理健康状况。

### 1. 引言

银屑病是一种慢性炎症性疾病，主要影响生殖器区域，但少数情况下也可能波及其他部位。该病在绝经后女性中最为常见，但也可能影响男性及年轻人群。临床表现为瓷白色、萎缩性斑块，常伴有瘙痒、疼痛，以及慢性病例中的组织结构变化和疤痕形成。银屑病可能导致性功能障碍、排尿问题、生活质量显著下降，并增加外阴和阴茎的鳞状细胞癌风险。诊断通常基于临床特征，必要时结合组织病理学检查（如表皮萎缩、真皮层胶原均匀化、基底膜增厚及带状淋巴细胞浸润）。

心理健康与性功能障碍之间存在明确的逆相关关系。已有研究指出，银屑病患者中抑郁症和焦虑症状的发病率较高，但多数研究受到样本量小、横断面设计以及缺乏匹配的限制。例如，在一项研究中，765名患有银屑病的女性中，42%被诊断为抑郁症，而对照组仅为22%，OR值为2.16（95% CI 1.82–2.57）。另一项基于瑞典人群的研究指出，银屑病与酒精滥用和尼古丁依赖存在显著关联。此外，患有外阴病变的银屑病患者比未涉及外阴的患者更可能被开具抗抑郁药和苯二氮?类药物，并被诊断为抑郁症或焦虑症。

尽管已有研究关注银屑病与心理疾病之间的关系，但大多数研究未能明确探讨银屑病诊断与后续心理疾病之间的时间关联。此外，一些研究可能存在反向因果关系，即心理疾病患者可能因医疗利用增加而更可能被诊断为银屑病。因此，有必要开展纵向研究，以更准确地评估银屑病对心理健康的影响。

### 2. 材料与方法

本研究采用回顾性队列研究设计，使用美国TriNetX合作网络的数据。TriNetX的电子健康记录（EHR）数据库包含超过1.19亿名患者的记录，涵盖68家美国医疗组织。研究对象为18岁及以上成年人，根据ICD-10-CM编码（L90.0）定义银屑病患者，排除局部硬皮病（L94.0）的病例。非银屑病对照组则根据无症状、无诊断的医疗接触（Z00）定义，同样排除L90.0和L94.0编码的病例。

为确保PSM的适用性，所有研究对象需在相应索引事件前至少有一次医疗记录。研究者分析了六种精神疾病，包括自杀念头、自杀尝试、复发性重度抑郁症（MDD）、抑郁症发作、精神分裂症和严重压力反应。所有结果均从索引事件后1天开始，持续至5年。为排除可能未被诊断或记录的病例，敏感性分析S1仅包括从索引事件后1个月开始的病例。敏感性分析S2则考虑了临床实践变化可能带来的偏倚，仅纳入过去5年内记录的EHR数据。敏感性分析S3采用更严格的银屑病定义，要求至少两次L90.0编码记录，对照组则需至少两次Z00编码记录以匹配。

性别和种族分层分析采用与主分析相同的定义，但数据被分层处理。统计分析采用倾向评分匹配方法，通过逻辑回归模型（logistic regression）生成倾向评分，并使用贪心最近邻方法进行1:1匹配，匹配距离为倾向评分对数的0.1标准差。匹配后，研究者重新评估并报告基线特征，比较连续变量和分类变量之间的差异，使用t检验和z检验。相对风险和风险差异（RD）被计算，生存分析使用Kaplan-Meier方法进行，结果通过SAS 9.4验证。比例性假设通过R的Survival包中的coxph函数进行测试，Kaplan-Meier曲线比较使用Log-rank检验。单变量Cox比例风险模型用于表达风险比（HR）和95%置信区间（CI）。所有结果排除索引事件前的病例，多重检验使用Bonferroni校正（α调整为0.004）。

此外，研究者使用ChatGPT-4o辅助数据提取和论文修订，所有提取的数据和修订内容均经过作者审核和验证，确保论文的准确性和完整性。

### 3. 结果

在PSM之前，银屑病病例与非银屑病对照组在年龄、性别和共病情况（如肿瘤：35.6% vs. 14.9%；循环系统疾病：43.8% vs. 29.3%）上存在显著差异。匹配后，两组人数均为42,581，年龄（标准差为0.0004）、性别（标准差小于0.0006）和主要共病情况的差异显著减少。主分析和S1分析的完整队列特征和匹配结果见表1，S2-S3分析和子群分析的队列描述见补充表1。

研究发现，银屑病患者在5年内被诊断为抑郁症发作的比例为3.92%，而对照组为3.43%（HR 1.305，CI 1.217–1.40，p < 0.0001）。此风险在所有三项敏感性分析中均保持显著，最严格的银屑病定义（S3）显示出最高的风险（HR 1.47，CI 1.31–1.66，p < 0.0001）。这些结果表明，随着诊断标准的严格，银屑病患者中抑郁症的负担可能增加，提示银屑病与抑郁症之间存在稳健关联。在性别分层分析中，女性患者（HR 1.35，CI 1.25–1.45，p < 0.0001）的风险显著增加，而男性患者（HR 2.38，CI 1.46–3.87，p < 0.0003）的风险也有所增加，但鉴于男性患者的样本量较小（n=1,072），应谨慎解读该结果。在种族分层分析中，白人患者的抑郁症风险显著增加（HR 1.25，CI 1.16–1.35，p < 0.0001），而黑人或非洲裔患者的风险未见显著差异（HR 1.29，CI 0.96–1.72，p=0.0903）。同样，黑人或非洲裔患者样本量较小，可能限制了统计功效。

重度抑郁症（MDD）的发病率在银屑病患者中为1.05%，而对照组为0.71%（HR 1.71，CI 1.48–1.98，p < 0.0001）。这些结果在所有三项敏感性分析中均保持一致，最严格的病例定义（S3）显示出最高风险（HR 2.43，CI 1.87–3.17，p < 0.0001）。在性别分层分析中，女性患者（HR 1.75，CI 1.56–1.98，p < 0.0001，n=37,878）的风险显著增加，而男性患者（HR 3.13，CI 1.20–8.16，p=0.0139，α调整为0.004，n=1,072）的风险也有所增加，但可能受限于较小的样本量。在种族分层分析中，白人患者的MDD风险显著增加，而黑人或非洲裔患者的风险未见显著差异。这可能反映真实的疾病感知、医疗资源获取或诊断偏差，但鉴于黑人或非洲裔患者中银屑病的病例较少，可能是该结果的主要解释。

压力相关疾病，特别是严重压力反应，在银屑病患者中更为常见（1.82% vs. 1.31%），对应的HR为1.62（CI 1.45–1.80，p < 0.001）。主分析的结果在所有三项敏感性分析中均保持一致，最严格的病例定义（S3）显示出最高风险。在子群分析中，女性和白人患者的严重压力反应风险显著增加，而男性和黑人或非洲裔患者则未见显著差异，这可能再次归因于样本量较小。

研究还发现，银屑病患者中自杀念头、自杀尝试和精神分裂症的风险未见显著增加。这些结果在所有敏感性和子群分析中均保持一致，但事件数量较少，限制了统计功效，因此在解读结果时需谨慎。

### 4. 讨论

本研究通过使用EHR数据，分析了超过42,000名银屑病患者的抑郁症、MDD和压力相关疾病的风险。研究发现，银屑病患者中抑郁症、MDD和压力相关疾病的风险显著增加，这一结果在三项敏感性分析和大部分性别和种族分层分析中均保持稳健。这表明，心理健康是银屑病治疗中一个重要的但尚未被充分重视的方面。

研究结果扩展了之前少数横断面研究的发现，这些研究表明银屑病与心理疾病之间存在关联。然而，本研究是首次采用时间设计分析银屑病诊断后心理疾病的发生风险，从而更好地推断因果关系。银屑病影响亲密部位，常伴有显著的外观改变和疼痛，可能导致性功能障碍、社会排斥和心理压力，这与抑郁症和压力相关疾病的发生存在生物学和心理社会学上的合理性。研究结果表明，银屑病患者在抑郁症和压力相关疾病方面的风险增加具有统计和临床意义，提示在银屑病的常规管理中应纳入心理健康筛查和支持。

尽管女性和男性患者均显示出抑郁症的风险增加，但重度抑郁症的风险仅在女性患者中统计显著，可能由于男性患者样本量较小。同样，压力相关疾病的风险在白人患者中显著增加，而黑人或非洲裔患者中未见显著差异。这可能反映真实的疾病感知、医疗资源获取或诊断偏差，但黑人或非洲裔患者中银屑病的病例较少，可能是该结果的主要解释。此外，研究发现，抑郁症发作在黑人或非洲裔患者中的HR（1.287，CI 0.96–1.724，p=0.0903）与白人患者（HR 1.25，CI 1.157–1.349，p < 0.0001）的方向一致，表明存在相似的潜在影响，但由于统计功效有限，这一影响可能未被充分检测。

研究未发现银屑病患者中自杀念头、自杀尝试和精神分裂症的风险增加，这一结果在所有敏感性和子群分析中均保持一致。然而，由于这些事件的数量较少，限制了统计功效，无法得出明确结论。此外，一项研究指出，外阴银屑病患者中有6/422（1.4%）出现自杀念头，而本研究中该比例仅为0.08%。这种差异可能源于研究设计的不同：前瞻性评估直接询问自杀念头（如一项研究）与本研究基于编码诊断的回顾性方法。因此，银屑病患者中心理疾病的发生率可能被低估。

研究存在一些局限性。首先，尽管使用了倾向评分匹配以减少基线差异，但无法排除未测量变量（如症状严重程度或心理健康资源获取）的混杂影响。其次，银屑病诊断基于ICD-10-CM编码，可能因医疗机构和医生的差异而影响准确性。第三，心理疾病的结果也基于编码，可能无法捕捉亚临床状态或未诊断的病例。第四，虽然可以建立诊断的时间顺序，但回顾性设计无法进行因果推断，且无法排除残留或双向混杂因素。此外，尽管分析仅包括银屑病诊断后的病例，但EHR中的诊断日期可能滞后于实际发病时间，因此结果关注的是记录诊断的风险，而非确切的疾病起始时间。第五，男性和黑人或非洲裔患者的样本量较小，限制了子群分析的统计功效和结果的可推广性。第六，某些子群分析中比例性假设被违反，但不同软件包（如Survival和SAS）对时间值的转换可能导致不同的chi-square统计量，尽管风险比估计一致。因此，TriNetX建议将这些chi-square和p值作为对风险比随时间变化的定性指导，而非精确的定量指标。最后，自杀相关终点和精神分裂症的事件数量较少，限制了对这些疾病的结论。

综上所述，本研究发现银屑病患者在抑郁症、MDD和压力相关疾病方面的风险增加具有统计和临床意义。这一结果强调了在银屑病管理中应纳入心理健康筛查和支持。未来研究应探索针对心理健康干预是否能降低银屑病患者的心理疾病风险。