综述：炎症性肠病中先天性和适应性免疫反应的作用

《Frontiers in Immunology》：Fundamental and emerging insights into innate and adaptive immunity in inflammatory bowel diseases

这篇综述深入剖析了炎症性肠病（IBD）中复杂的免疫失调网络，系统阐述了从NOD2/ATG16L1等基因缺陷导致的先天免疫识别异常，到过度活化的炎症小体（NLRP3）及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）的致病作用，并详细探讨了辅助性T细胞（Th1/Th2/Th17）、调节性T细胞（Tregs）、固有淋巴细胞（ILCs）及黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）等适应性免疫细胞在驱动慢性炎症中的关键机制。

　　

炎症性肠病（IBD），主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），是一种慢性的、免疫介导的肠道炎症性疾病。其发病机制极为复杂，涉及遗传易感性、环境因素、肠道微生物群以及异常激活的先天性和适应性免疫反应之间复杂的相互作用。本综述旨在系统阐述IBD中免疫系统各组分所扮演的关键角色。

遗传易感性与先天免疫缺陷

IBD的发病具有显著的遗传背景。多项全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出超过200个IBD易感基因位点，其中许多基因参与了对微生物病原体的先天免疫识别和应答。例如，核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2（NOD2）基因的某些单核苷酸多态性（SNPs）是克罗恩病的重要风险因素。NOD2作为一种胞内模式识别受体（PRR），能够识别细菌细胞壁成分胞壁酰二肽（MDP），进而激活核因子κB（NF-κB）信号通路，诱导抗菌肽（如α-防御素）的表达。NOD2功能缺失突变会导致潘氏细胞（Paneth cells）抗菌功能缺陷，肠道微生物群失调，并可能通过影响自噬相关蛋白16 like 1（ATG16L1）的募集，破坏细胞自噬（autophagy）过程，从而削弱细胞内病原体的清除能力。同样，与自噬相关的基因（如ATG16L1, IRGM）的变异也会损害自噬功能，导致有害物质积累和异常炎症反应。这些先天免疫识别和清除机制的缺陷，为肠道微生物抗原持续刺激免疫系统、引发慢性炎症奠定了基础。

过度活化的先天免疫应答

在IBD患者发炎的肠道黏膜中，肠道微生物群为免疫系统提供了丰富的免疫刺激分子来源。抗原呈递细胞（如树突状细胞DC、巨噬细胞）被大量激活，高表达Toll样受体（TLRs），并对微生物成分产生异常强烈的反应，分泌大量的促炎细胞因子，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-18、IL-12、IL-23和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。这些细胞因子的过度产生与NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路的持续激活密切相关。此外，炎症小体（inflammasome）的活化在IBD的早期发病中起着推动作用。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体在被激活后，可切割caspase-1，进而将IL-1β和IL-18的前体转化为成熟形式。干扰素诱导的鸟苷酸结合蛋白5（GBP5）在IBD中高表达，能促进NLRP3炎症小体的活化，加剧炎症。这种过度的先天免疫反应还受到多种因素的放大，例如去泛素化酶OTUD5的表达上调、去乙酰化酶SIRT1的表达下调、程序性死亡配体1（PD-L1）表达缺陷以及免疫抑制性细胞因子（如胸腺基质淋巴细胞生成素TSLP、IL-10）的减少等。

中性粒细胞的致病作用

活动期IBD的特征是黏膜中大量中性粒细胞的浸润，其程度与疾病严重程度相关。中性粒细胞被上皮细胞产生的趋化因子（如IL-8/CXCL8）等招募至炎症部位。在黏膜中，中性粒细胞的凋亡过程受损，存活时间延长。它们通过释放活性氧（ROS）、蛋白酶（如髓过氧化物酶MPO、弹性蛋白酶）以及形成中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）来发挥作用。NETs是由染色质DNA、组蛋白和抗菌蛋白组成的网状结构，虽能捕获病原体，但在IBD环境下，NETs会诱导上皮细胞凋亡，破坏肠道屏障完整性，刺激其他免疫细胞产生更多炎性因子，并可能参与纤维化和肠道血栓形成（immunothrombosis）。NETs的形成依赖于肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）介导的组蛋白瓜氨酸化，而其在IBD中的积累也可能与脱氧核糖核酸酶I（DNase I）清除能力下降有关。

固有淋巴细胞（ILCs）的双重角色

ILCs是驻留在组织中的先天性淋巴细胞，根据其发育和功能可分为三组：ILC1s、ILC2s和ILC3s，它们的功能分别类似于辅助性T细胞（Th1, Th2, Th17）。在IBD中，不同亚型ILC的数量和功能发生改变。CD患者的肠道中，产生干扰素-γ（IFN-γ）的ILC1s增多。UC患者的发炎结肠中，ILC2s和产生IL-17A、IL-22的ILC3s频率增加。ILC3s的作用尤为复杂：一方面，它们产生的IL-22具有上皮保护和修复功能，其产生受芳香烃受体（AHR）等信号通路的调控，对维持肠道稳态有益；另一方面，在某些炎症环境下（如IL-23驱动），ILC3s可转化为致病性细胞，产生大量IL-17A、IFN-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），加剧肠道损伤。ILCs的功能可塑性使其在IBD中扮演着“亦敌亦友”的角色。

黏膜相关恒定T细胞（MAIT cells）

MAIT细胞是一类先天样T细胞，通过其半恒定的T细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合体相关蛋白1（MR1）呈递的核黄素（维生素B2）代谢产物。它们可以被TCR依赖途径（微生物代谢物）或TCR非依赖途径（IL-12, IL-18）激活，迅速产生IFN-γ、IL-17和细胞毒性分子。在IBD患者中，MAIT细胞在血液中减少，而在发炎的肠道黏膜中增多，表明其被招募至炎症部位。研究表明，MAIT细胞在IBD中同样具有双重作用：在某些模型（如抗CD40诱导的结肠炎）中，它们通过产生IL-17A和IFN-γ发挥致病作用；而在其他情况（如DSS结肠炎）下，它们产生的IL-22和IL-17A又有助于上皮屏障修复，起到保护作用。

适应性免疫T细胞的极化与浸润

IBD的慢性炎症过程主要由适应性免疫系统，特别是T淋巴细胞驱动。发炎的肠道黏膜中浸润了大量不同类型的效应T细胞。传统上认为CD是Th1型反应主导（高IFN-γ），而UC是Th2型反应主导（高IL-13）。现在认识到，两者都存在复杂的T细胞亚群，包括Th17细胞（产生IL-17A, IL-17F, IL-22）、Th9细胞（产生IL-9）以及滤泡辅助性T细胞（Tfh）。Th17细胞的分化需要转化生长因子-β1（TGF-β1）和IL-6或IL-23等细胞因子的共同作用，其诱导和稳定受到特定肠道微生物（如分节丝状菌SFB）及其代谢产物的深刻影响。组织驻留记忆T细胞（T_RM cells）是长期存在于肠道组织中的T细胞亚群，它们具有自我更新和持续产生效应细胞因子的能力，被认为是导致IBD慢性化和复发的关键因素。CD4⁺ 和 CD8⁺ T_RM细胞在IBD黏膜中积聚，高表达CD69、CD103等标志物，并产生大量IFN-γ、TNF-α和IL-17A，驱动持续性炎症。

调节性T细胞（Tregs）的功能失衡

调节性T细胞（Tregs），特别是表达转录因子Foxp3的Tregs，在维持免疫耐受和抑制肠道炎症中至关重要。它们可由胸腺产生（tTregs），也可在肠道等外周部位由常规CD4⁺ T细胞在TGF-β1、特定微生物（如梭菌群）和短链脂肪酸（SCFAs）诱导下分化而来（pTregs）。尽管IBD发炎黏膜中Tregs的数量可能增加甚至正常，但其免疫抑制功能却存在缺陷。效应T细胞可能对Tregs的抑制产生抵抗（例如，由于Smad7过高抑制了TGF-β1信号通路），部分Tregs甚至可能失去Foxp3表达或获得产生IL-17等致病性细胞因子的能力（即“Tregs可塑性”或“Th17样Tregs”），从而从抑制者转变为炎症的参与者。

B细胞与浆细胞的复杂作用

B细胞和抗体分泌性浆细胞也在IBD黏膜中积累。UC患者体内可检测到抗嗜中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、抗原肌球蛋白5抗体、抗αvβ6整合素抗体等自身抗体。CD患者则表现出对酿酒酵母、鞭毛蛋白等微生物抗原的IgG和IgA抗体水平升高。某些浆细胞能表达颗粒酶B（Granzyme B），可能直接损伤上皮细胞。肠道内产生的抗共生菌IgG可形成免疫复合物，通过激活表达FcγR的巨噬细胞，促进IL-1β等促炎因子释放。然而，也存在具有调节功能的B细胞（Bregs），其数量减少或功能受损可能也与疾病活动有关。

结论与展望

综上所述，IBD的发病是先天免疫缺陷、微生物群失调、以及由此引发的过度且失调的先天性和适应性免疫反应共同作用的结果。多种免疫细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、DC、ILCs、MAIT细胞、各效应T细胞亚群、Tregs、B细胞/浆细胞）通过复杂的细胞因子和细胞间相互作用网络，共同驱动了肠道黏膜的慢性、破坏性炎症。当前成功的生物制剂（如抗TNF-α、抗IL-12/IL-23p40、抗整合素抗体）和治疗小分子药物（如JAK抑制剂）靶向了这一复杂网络中的关键节点，证实了免疫调节在IBD治疗中的核心地位。然而，患者的异质性和治疗反应的差异性提示我们需要更深入地理解个体患者的免疫特征。未来研究的方向包括利用多组学技术进行患者精细分型、开发更精准的生物标志物以预测疗效、以及探索联合靶向治疗或针对新型免疫通路（如NETosis、T_RM细胞、特定ILC亚群）的策略，最终实现IBD的个体化精准医疗。