综述：人类癌症中具核梭杆菌和幽门螺杆菌的比较性见解

《Frontiers in Microbiology》：Comparative insights into Fusobacterium nucleatum and Helicobacter pylori in human cancers

本综述系统比较了具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)在胃肠道致癌中的作用机制，重点阐述了两者通过激活NF-κB和β-连环蛋白(β-catenin)等共同信号通路促进肿瘤发生，并揭示了饮食致癌物（如红肉中的血红素铁、多环芳烃等）与微生物毒力的协同效应。文章深入探讨了FadA/CagA毒力因子介导的上皮屏障破坏、免疫逃逸等分子机制，为靶向微生物-饮食-宿主轴的癌症防治策略提供了新视角。

　　

1 引言

胃肠道癌症，特别是结直肠癌和胃癌，是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。近年来，肠道微生物组作为癌症发展的动态可调控因素受到广泛关注。其中，具核梭杆菌和幽门螺杆菌作为两种关键病原体，虽定植于胃肠道的不同解剖部位（幽门螺杆菌在胃部酸性环境，具核梭杆菌在厌氧的结肠），却展现出惊人的相似致癌策略。

2 具核梭杆菌在结直肠癌中的致癌机制

2.1 慢性炎症与TLR4/NF-κB信号

具核梭杆菌通过其脂多糖成分激活Toll样受体4(TLR4)，触发髓样分化因子88(MyD88)依赖的信号级联反应，最终导致核因子κB(NF-κB)转录因子的活化。活化的NF-κB进入细胞核，驱动白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等促炎细胞因子的表达，营造利于肿瘤发生的微环境。红肉中丰富的血红素铁通过促进活性氧(ROS)生成，进一步放大这一炎症循环。

2.2 FadA介导的增殖和β-连环蛋白通路破坏

具核梭杆菌表面黏附素FadA与结肠上皮细胞的E-钙黏蛋白结合，导致E-钙黏蛋白-β-连环蛋白复合物解离。游离的β-连环蛋白进入细胞核，诱导c-Myc、细胞周期蛋白D1(cyclin D1)等与细胞增殖存活相关基因的表达。加工肉类消化过程中产生的N-亚硝基化合物(NOCs)可与FadA诱导的β-连环蛋白信号产生协同效应，加速细胞转化。

2.3 Fap2-TIGIT相互作用介导的免疫逃逸

具核梭杆菌表达的表面蛋白Fap2能与自然杀伤细胞和CD8⁺T细胞上的抑制性受体TIGIT结合，模拟免疫检查点信号，抑制细胞毒性活性，使肿瘤细胞逃避免疫摧毁。高加工肉类消费导致的肠道菌群失调可能加剧这种免疫逃逸。

3 幽门螺杆菌在胃癌中的致癌机制

3.1 定植、黏膜损伤及脲酶的作用

幽门螺杆菌依靠脲酶在胃酸环境中生存，其分解尿素产生的氨具有细胞毒性，会破坏紧密连接完整性。高盐饮食可上调幽门螺杆菌毒力基因cagA和vacA的表达，同时削弱黏膜防御。

3.2 CagA依赖性发病机制：操控增殖通路

幽门螺杆菌通过IV型分泌系统(T4SS)将细胞毒素相关基因A(CagA)蛋白直接注入胃上皮细胞。磷酸化的CagA与SHP-2相互作用激活Ras-ERK信号级联，促进细胞增殖。非磷酸化的CagA则通过结合E-钙黏蛋白干扰β-连环蛋白复合物，激活Wnt靶基因。高温加工肉类产生的多环芳烃(PAHs)可独立激活ERK通路，与CagA介导的信号产生协同。

3.3 VacA介导的免疫调节与持久性

空泡毒素A(VacA)在宿主膜上形成阴离子选择性通道，导致细胞空泡化和线粒体功能障碍。在免疫细胞中，VacA通过干扰钙调神经磷酸酶-NFAT信号轴抑制T细胞活化。加工肉类中的亚硝胺类化合物可增强VacA活性，促进克隆扩增。

4 比较分析：趋同与分化的致癌策略

两种细菌均汇聚于NF-κB和Wnt/β-连环蛋白这两个关键信号枢纽，但毒力因子递送机制不同：幽门螺杆菌采用接触依赖的T4SS直接注入，而具核梭杆菌主要依靠表面黏附素间接调节信号。免疫逃逸策略也各异：具核梭杆菌通过Fap2-TIGIT进行免疫检查点模拟，幽门螺杆菌则通过VacA毒素直接损伤T细胞功能。

5 饮食和环境因素的协同作用

流行病学数据明确显示红肉和加工肉类消费与结直肠癌风险增加存在剂量依赖关系。其致癌机制涉及高温烹饪产生的杂环胺(HCAs)和多环芳烃(PAHs)的基因毒性，血红素铁促发的氧化应激，以及非人类唾液酸N-甘氨酰神经氨酸(Neu5Gc)引发的慢性炎症。这些饮食致癌物与微生物毒力产生功能性协同：血红素铁增强ROS生成强化细菌诱导的NF-κB活化；亚硝基化合物和PAHs增强Wnt/β-连环蛋白信号，放大FadA/CagA对上皮细胞的扰动。

6 讨论与结论

具核梭杆菌和幽门螺杆菌通过利用宿主信号通路的共同脆弱性，与饮食致癌物形成协同网络，加速胃肠道肿瘤发生。这提示针对NF-κB、β-连环蛋白等共享通路的干预策略可能具有广谱潜力，而针对特定毒力因子（如T4SS抑制剂、TIGIT阻断剂）的治疗可提高精准性。结合饮食调整的综合性预防模式，为微生物相关胃肠道癌症的防治提供了多靶点干预新思路。