综述：阻塞性睡眠呼吸暂停的免疫学进展：机制见解、临床影响与治疗前景

《Frontiers in Immunology》：Advances in immunology of obstructive sleep apnea: mechanistic insights, clinical impact, and therapeutic perspectives

本综述系统阐述了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）通过间歇性低氧（IH）和睡眠碎片化（SF）两大核心应激源，驱动免疫失调、慢性炎症及多系统并发症的分子与细胞机制。文章聚焦HIF-1α、NF-κB、NLRP3炎症小体等关键通路，揭示其在心血管疾病、代谢紊乱、认知障碍及肿瘤进展中的免疫病理作用，强调将OSA重新定义为免疫调节性疾病，并为靶向免疫的诊疗策略提供新视角。

　　

免疫应激源诱导的OSA

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的标志性应激源——间歇性低氧（IH）和睡眠碎片化（SF），是驱动免疫失调的核心动力。OSA不仅是睡眠障碍，更是一个系统性的炎症触发因素，它破坏免疫稳态，重塑先天和适应性免疫应答。间歇性低氧通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）、核因子κB（NF-κB）信号通路和NLRP3炎症小体，促进慢性炎症和免疫细胞功能障碍。睡眠碎片化则通过扰乱昼夜节律、减少慢波睡眠和激活交感神经系统，协同加剧免疫失衡。

OSA中的免疫细胞失调与调控

在细胞层面，OSA引起广泛的免疫细胞表型改变。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）在OSA患者中显著升高，并与疾病严重程度正相关，持续气道正压（CPAP）治疗可有效降低NLR。单核/巨噬细胞系统是OSA相关炎症的核心参与者，间歇性低氧通过上调HIF1α促进巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）表达，进而通过CD74/NF-κB通路驱动巨噬细胞向促炎的M1表型极化，加剧组织损伤。树突状细胞（DC）的变化存在争议，可能受人群异质性和方法学差异影响。T细胞谱系出现显著异常，包括细胞毒性CD8⁺ T细胞过度活化、表达自然杀伤受体，以及Th17/Treg平衡向Th17偏移，这与自身免疫和血管炎症密切相关。B细胞和自然杀伤（NK）细胞数量及功能在OSA中受损，间歇性低氧通过诱导单细胞产生TGF-β1和IL-10抑制NK细胞活性。模式识别受体如Toll样受体（TLR2/4/6/9）表达上调，与NF-κB共同构成IH诱导炎症反应的核心轴。NLRP3炎症小体在严重OSA中活性增强，是连接氧化应激与炎症的关键环节。尤为重要的是，OSA条件下HIF-1α直接上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，同时CD8⁺ T细胞上的程序性死亡蛋白1（PD-1）表达增加，这一免疫检查点的活化为肿瘤免疫逃逸提供了条件。

OSA免疫簇改变相关的共病

心血管疾病

OSA通过间歇性低氧激活炎症通路，直接损伤血管内皮，是高血压和动脉粥样硬化的基础。交感神经激活加剧这一过程，并促进骨髓祖细胞外渗和单核细胞增多。单核-巨噬细胞系统失调是血管损伤的核心病理基础，IH通过上调IL-6驱动巨噬细胞向M1表型极化，并增强单核细胞CCR5表达，加速其内皮粘附和动脉粥样硬化进展。Th17细胞比例增加进一步加剧炎症驱动的动脉粥样硬化。同时，TLR-RAGE轴激活、NF-κB持续活化以及睡眠剥夺导致的褪黑素减少，共同削弱保护机制，促进斑块形成。

代谢功能障碍

OSA患者胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常风险增加。间歇性低氧和睡眠碎片化均可独立导致代谢紊乱。IH干预破坏全身代谢平衡，内脏白色脂肪组织（VWAT）激活巨噬细胞并通过脂肪细胞来源的外泌体传播炎症信号。在肥胖个体中，VWAT呈现广泛的M1巨噬细胞浸润，脂肪细胞释放的外泌体可激活组织驻留巨噬细胞，分泌促炎细胞因子，促进胰岛素抵抗。

OSA相关认知障碍

认知障碍是OSA的主要并发症之一，其过程与阿尔茨海默病（AD）发病机制有相似之处。OSA患者的外周炎症可通过破坏血脑屏障或经迷走神经传导触发中枢神经系统炎症。浸润的中性粒细胞形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），进一步损伤血脑屏障并激活小胶质细胞。间歇性低氧促进线粒体损伤，释放mtROS和mtDNA，激活NLRP3炎症小体，释放IL-1β等促炎因子，引发神经元凋亡，损害海马依赖性学习和记忆功能。CPAP治疗可通过改善血氧饱和度和调节海马功能，有效缓解OSA患者的认知障碍。

OSA中的肿瘤免疫编辑

流行病学数据显示OSA与多种实体瘤（如结直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌）的发生发展相关。间歇性低氧和睡眠碎片化可能通过氧化应激、慢性炎症、免疫功能障碍和神经内分泌紊乱等途径，协同加速肿瘤发生进展并促进治疗抵抗。机制上，IH通过稳定HIF-1α上调PD-L1表达，诱导CD8⁺ T细胞功能障碍和髓源性抑制细胞（MDSC）扩增，促进免疫逃逸。IH还促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向支持肿瘤进展的M2表型极化，并富集MDSC、粒细胞和Treg等免疫抑制细胞群，营造促肿瘤免疫抑制微环境。转化生长因子-β（TGF-β）通路激活、iNKT细胞功能受损以及血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成增强，共同构成了OSA促进肿瘤恶性进展的复杂网络。

自身免疫疾病

OSA患者中，促进Th17分化的细胞因子（如IL-6、IL-17）显著增加，而TGF-β1水平降低，Th17/Treg平衡被打破，比率升高与OSA严重程度和C反应蛋白水平正相关，可能参与OSA相关的自身免疫病理过程。反复间歇性低氧导致的细胞损伤可引起高尿酸血症，影响树突状细胞功能，当尿酸钠晶体积累到一定程度时，可能激活T细胞反应，破坏免疫耐受，促进自身免疫性疾病的发生发展。

讨论与未来展望

将OSA重新定义为一种“系统性免疫疾病”至关重要。解码其免疫编码，精准阻断HIF-1α/NF-κB/NLRP3/PD-L1等关键通路，并与CPAP等传统疗法协同，是降低OSA患者多器官损伤和死亡负担的关键突破口。未来研究需要开发能同时模拟IH和SF的动物模型，并系统整合氧化还原失衡、持续炎症反应、免疫逃逸和神经内分泌紊乱等多机制研究。除CPAP外，舌下神经刺激（HNS）、靶向抗炎策略（如NLRP3或IL-1β抑制剂）、生活方式干预以及联合治疗策略，可能为存在持续免疫激活的患者提供新的治疗选择。