免疫检查点抑制剂联合化疗治疗晚期鳞状非小细胞肺癌的成本效用分析：一项网络Meta分析与经济评价

《Frontiers in Pharmacology》：Immune checkpoint blockers plus chemotherapy as the first-line treatment for advanced or metastatic squamous non-small-cell lung carcinoma: a network meta-analysis and economic evaluation

本研究通过网络Meta分析（NMA）与成本效用模型，首次系统评估了六种免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗方案在中国晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的疗效与经济性。结果显示卡瑞利珠单抗（CAM）联合化疗方案生存获益最优，且其增量成本效用比（ICUR）低于支付意愿阈值，为临床用药决策与卫生资源优化提供了关键证据。

　　

1 引言

在全球范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因，2022年估计有超过248万例新发病例和约181万例死亡。中国估计有714,699例死亡，约占全球死亡的40%。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的85%，其组织学亚型包括腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。鳞状亚型约占30%。由于缺乏早期临床症状和有效的筛查手段，肺癌通常在晚期或转移阶段被诊断，导致长期预后不良。因此，肺癌已成为人类健康的主要威胁。

然而，癌症的新治疗方式不断涌现，提供了额外的治疗选择。迄今为止，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为NSCLC抗癌疗法的潜力不断被评估。这些药物是靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的单克隆抗体。ICIs发挥作用的一个关键机制是通过敏化患者自身的免疫系统来抑制癌细胞并防止免疫逃逸。因此，PD-1/PD-L1轴免疫疗法最近取得了几项重大突破。多项临床试验，包括KEYNOTE-407、RATIONALE-307、CameL-Sq、ASTRUM-004、AK105-302和GEMSTONE-302试验，已证明ICIs联合化疗在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面，与单纯化疗相比具有显著的生存获益。新型ICIs的不断涌现为患者提供了更多的治疗选择，并逐渐形成了晚期鳞状NSCLC的新治疗范式。然而，新的治疗方案通常价格昂贵，这给中国等许多发展中国家的患者带来了沉重的经济负担。

成本效益分析在确定新干预措施是否以合理成本带来临床益处方面发挥着重要作用，对公共卫生政策具有重要意义。在资源有限的情况下，阐明ICIs联合化疗策略中最具成本效益的方案和首选方案对临床肿瘤学家和医疗决策者来说也具有重要意义和帮助。由于缺乏直接比较不同ICIs联合化疗方案的临床试验，我们采用网络Meta分析（NMA）方法来建立这些ICIs联合化疗方案的疗效、安全性和成本之间的联系。本研究旨在从中国卫生系统的角度评估几种可用的ICIs联合化疗方案治疗晚期鳞状NSCLC的成本效益。

2 材料与方法

2.1 第一部分：网络Meta分析

2.1.1 数据库与检索策略

NMA按照系统评价和Meta分析首选报告项目（PRISMA）指南进行。在正式文献检索之前，我们回顾了中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐的NSCLC管理策略，以确定ICIs联合化疗方案。由于缺乏价格信息，我们未分析未在中国获批的ICIs。因此，确定了以下药物用于正式检索：帕博利珠单抗（PEM）、替雷利珠单抗（TIS）、卡瑞利珠单抗（CAM）、斯鲁利单抗（SER）、派安普利单抗（PEN）和舒格利单抗（SUG）。随后我们从PubMed和Cochrane图书馆检索了相关文献。检索时间限制在2000年1月1日至2024年12月31日。此外，发表语言限制为英文。同一临床试验的多份报告和单臂试验被排除在网络Meta分析之外。详细的检索策略见补充内容1。我们使用Zotero（版本7.0.15）对识别出的文献进行去重。

2.1.2 资格标准

本网络Meta分析纳入符合以下PICOS（人群、干预、对照、结局和研究类型）标准的研究：报告鳞状NSCLC患者中ICIs联合化疗 versus 单纯化疗的生存数据（包括HRs）的临床试验。这些ICIs包括帕博利珠单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗、斯鲁利单抗、派安普利单抗和舒格利单抗。排除标准如下：（1）患者：年龄小于18岁或诊断为非鳞状NSCLC；（2）干预：不适用于一线治疗、ICI单药方案或未在中国获批；（3）对照：非药物治疗或安慰剂；（4）结局：非生存数据或仅有PFS或OS数据；（5）研究设计：非临床试验或非III期试验。网络Meta分析的纳入和排除标准详情总结在补充表2中。

2.1.3 纳入审查

两位作者（YTL和JY）采用逐步法进行研究筛选。独立筛选所有研究的标题和摘要以评估潜在资格。任何分歧均通过讨论和共识解决。最后，对符合条件的研究进行全文筛选，以确定最终纳入的研究集。研究筛选流程图见补充图1。

2.1.4 数据提取

在此阶段，两位作者（YTL和JY）独立筛选试验并收集数据。数据提取到Excel表格中，包括研究名称、第一作者、发表年份、样本量、患者、干预措施、对照、中位随访时间以及PFS和OS的风险比（HRs）。

2.1.5 数据合成与统计分析

网络Meta分析使用贝叶斯框架进行。应用固定效应模型汇总ICIs与化疗方案之间的OS和PFS的HRs。HR值使用R包“gemtc”生成。由于该网络中不存在闭合环，一致性检验不适用。这些纳入研究的偏倚风险在RevMan软件（版本5.4）中评估。红绿灯图见补充图2。

2.2 第二部分：成本效益分析

2.2.1 模型结构

开发了一个决策分析模型，从中国医疗系统的角度评估六种ICIs联合化疗方案治疗鳞状NSCLC的成本效益。应用分区生存模型（PartSA）来模拟鳞状NSCLC患者的疾病发展。每个方案的模拟人群与KEYNOTE-407、RATIONALE-307、CameL-Sq、ASTRUM-004、AK105-302和GEMSTONE-302试验中的患者相匹配。

在此PartSA中，存在三个互斥的健康状态，即PFS、疾病进展（PD）和死亡。假设患者以PFS状态进入模型，可根据临床生存数据转换为PD状态或死亡状态。

在本分析中，NSCLC患者接受以下治疗方案：（1）帕博利珠单抗联合化疗（PEMC），（2）替雷利珠单抗联合化疗（TISC），（3）卡瑞利珠单抗联合化疗（CAMC），（4）斯鲁利单抗联合化疗（SERC），（5）派安普利单抗联合化疗（PENC），以及（6）舒格利单抗联合化疗（SUGC）。这些方案和剂量策略分别维持KEYNOTE-407、RATIONALE-307、CameL-Sq、ASTRUM-004、AK105-302和GEMSTONE-302试验中的设置。化疗方案主要由卡铂和紫杉烷组成。卡铂按每3周周期第1天计算剂量，目标浓度-时间曲线下面积（AUC）为5或6 mg/mL每分钟。紫杉醇按体表面积（BSA）175 mg/m²的剂量在每个3周周期的第1天静脉注射。白蛋白结合型紫杉醇按100 mg/m²的剂量在每个3周周期的第1、8和15天给药。

ICIs的给药细节描述如下。帕博利珠单抗按200 mg的剂量在每个3周周期的第1天给药。替雷利珠单抗按200 mg的剂量在每个3周周期的第1天给药。卡瑞利珠单抗按200 mg的剂量在每个3周周期的第1天给药。斯鲁利单抗按4.5 mg/kg的剂量在每个3周周期的第1天给药。派安普利单抗按200 mg的剂量在每个3周周期的第1天给药。舒格利单抗按1200 mg的剂量在每个3周周期的第1天给药。初始治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性作用或死亡。一旦疾病进展，假设患者接受后续治疗和最佳支持治疗。为简化模型，本分析中所有ICI联合化疗组均选择多西他赛作为二线治疗方案。多西他赛按75 mg/m²的剂量在每个3周周期的第1天给药。基于给药周期，设定3周模型周期长度以方便成本估算。分析中确定了10年时间范围。决策树和模型结构见图1。

2.2.2 临床数据

KEYNOTE-407、RATIONALE-307、CameL-Sq、ASTRUM-004、AK105-302和GEMSTONE-302试验报告了PFS、OS数据和安全性数据。然而，观察到的随访时间不足以覆盖整个模型时间范围。因此，需要在随访时间之外进行适当的外推。将上述每个试验的PFS和OS曲线数字化以提取时间-生存数据。为获得时间-事件数据，本研究采用Guyot等人（2012）开发的算法生成伪个体参与者数据（IPD）。生成的时间-事件数据拟合到一系列参数分布，包括威布尔、冈珀茨、指数、对数正态和对数逻辑分布。计算每个分布对所有组的Akaike信息准则（AIC）值，并根据AIC值和视觉检查确定最佳拟合分布。最佳拟合分布和曲线参数见表1。

由于1-2级治疗相关不良事件（AEs）可以得到有效管理，因此分析中仅包括3级和4级AEs。AEs的发生率总结在表1中。

2.2.3 成本与效用

本分析采用中国医疗系统视角。因此，成本估算包括直接医疗支出，涵盖治疗药物、静脉注射管理、严重AEs处理、随访和姑息治疗。药物成本从当地收费数据库（阳光医药采购综合平台，2024）获取。本分析中用于剂量估算的平均BSA为1.72 m²，平均体重为65 kg。总药物成本根据预定的剂量策略计算。静脉注射管理、姑息治疗、随访和最佳支持护理的成本来自已发表的研究。严重AEs（3级及以上）的处理支出从相关经济学研究中收集。2024年之前的所有成本均调整为2024年美元（USD）。

PartSA模型中的每个健康状态都被赋予一个健康效用值，反映疾病进展阶段和严重AEs的影响，因为这两个因素对晚期或转移性鳞状NSCLC患者的生活质量（QoL）至关重要。我们假设QoL与两个关键组成部分相关：疾病的进展阶段和严重AEs。PFS状态的基础效用值估计为0.82，PD状态估计为0.58，这些值来自已发表的研究，以反映疾病阶段的核心影响。为了说明严重AEs对QoL的负面影响，这些基础效用值通过特定于严重AEs的效用减量进一步调整。这些AEs的减量值来源于先前发表的研究，确保我们将疾病和治疗相关的影响纳入我们的QALY计算。输入的更详细值总结在表1中。

2.2.4 分析

在基础案例分析中，使用ICUR评估每获得一个QALY的增量成本。此外，还测量获得的生命年（LYs）以评估总生存获益。所有QALYs和成本均按5%的年贴现率进行贴现。如果ICUR低于支付意愿（WTP）阈值，则表明该方案“具有成本效益”。在中国，WTP阈值设定为2024年人均国内生产总值（GDP）的三倍（计算为40,334美元）。如果多个方案低于此阈值，则应使用人均GDP一倍（计算为13,445美元）的阈值进行进一步评估，以确定哪个方案更具成本效益。

进行了一系列不确定性分析，包括单向确定性敏感性分析（DSA）和概率敏感性分析（PSA），以测试模型的稳健性。DSA用于评估单个输入的不确定性对ICUR的影响。年贴现率的范围从0%到8%。其他模型输入假设在报告的95%置信区间（CI）或合理范围（基础案例值的±25%）内变化。在PSA中，通过基于预先指定的概率分布同时采样关键参数，生成了1,000次蒙特卡洛模拟。所有与成本相关的输入被分配伽马分布，与AEs发生率和效用相关的输入被分配贝塔分布。生成成本效益可接受曲线（CEAC）和散点图，以清晰显示在一系列阈值下治疗策略被视为“具有成本效益”的可能性。所有分析，包括PartSA和成本效益模型，均在R软件（版本4.4.2）中编程和执行。

3 结果

3.1 第一部分：网络Meta分析

3.1.1 纳入研究与偏倚风险

经过标题和摘要筛选，六个临床试验共涉及2,548名患者被纳入最终分析。所有试验的证据网络图见补充图2。试验特征总结见补充表3。患者接受以下一线治疗方案之一：帕博利珠单抗联合化疗（n = 278例患者）、替雷利珠单抗联合化疗（n = 120例患者）、卡瑞利珠单抗联合化疗（n = 193例患者）、斯鲁利单抗联合化疗（n = 358例患者）、派安普利单抗联合化疗（n = 173例患者）、舒格利单抗联合化疗（n = 320例患者）或安慰剂联合化疗（n = 1,106例患者）。纳入试验的偏倚风险评估以红绿灯图形式呈现，见补充图3。ICIs之间PFS和OS的间接比较HRs总结在表2中。

3.2 第二部分：曲线拟合

生存曲线代表从较健康状态进展到较病重状态，最终死亡。生存函数通常不应交叉。在本分析中，导致OS和PFS曲线交叉的分布未被纳入。结合AIC、BIC和视觉检查，对数逻辑分布似乎是外推化疗方案PFS和OS最合理的函数。基于化疗方案汇总时间-事件数据重建的Kaplan-Meier生存曲线见补充图4。化疗组投影曲线的尺度和形状参数见补充表4。每个ICI联合化疗方案的投影生存曲线基于网络Meta分析的HRs生成，见补充图5。各时间点患者比例的结果见补充图6。

3.3 第三部分：成本效益分析

3.3.1 基础案例分析

接受化疗方案的患者获得了1.966 LYs和1.252 QALYs的收益，相关成本为40,583.2美元。同时，接受帕博利珠单抗联合化疗方案的患者获得了2.683 LYs和1.761 QALYs的收益，成本为117,423.1美元。接受替雷利珠单抗联合化疗方案的患者获得了2.748 LYs和1.818 QALYs的收益，成本为42,882.3美元。卡瑞利珠单抗联合化疗方案导致3.284 LYs和2.344 QALYs的收益，成本为47,220.8美元。斯鲁利单抗联合化疗方案产生了2.620 LYs和1.766 QALYs的收益，相关成本为77,714.8美元。派安普利单抗联合化疗方案产生了3.284 LYs和2.224 QALYs的收益，成本为65,575.6美元。接受舒格利单抗联合化疗方案的患者获得了2.816 LYs和1.892 QALYs的收益，成本为97,293.8美元。

与化疗方案相比，帕博利珠单抗联合化疗方案产生了76,839.9美元的额外成本，LYs增加了0.717，QALYs增加了0.509，导致ICUR为150,962.4美元/QALY。替雷利珠单抗联合化疗方案相对于化疗方案产生了2,299.1美元的额外成本，同时增量有效性为0.782 LYs和0.566 QALYs，导致ICUR为4,062美元/QALY。对于卡瑞利珠单抗联合化疗方案 versus 化疗方案，额外成本为6,637.6美元，LYs增加了1.318，QALYs增加了1.092，对应的ICUR为6,078.4美元/QALY。

斯鲁利单抗联合化疗方案与化疗方案相比，产生了37,131.6美元的额外成本和0.654 LYs及0.514 QALYs的增量有效性，导致ICUR为72,240.4美元/QALY。相对于化疗方案，派安普利单抗联合化疗方案产生了24,992.4美元的额外成本和1.318 LYs及0.972 QALYs的增加，ICUR为25,712.3美元/QALY。舒格利单抗联合化疗方案与化疗方案相比，产生了56,710.6美元的额外成本，增量有效性为0.85 LYs和0.640 QALYs，导致ICUR为88,610.3美元/QALY。基础案例分析的详细结果总结在表3中。

3.3.2 单向敏感性分析

在DSA中，生成了龙卷风图来说明输入变化对ICUR的影响。前10个关键输入见图2（六个治疗比较的综合龙卷风图：PEMC vs. C, TISC vs. C, CAMC vs. C, SERC vs. C, PENC vs. C, 和 SUGC vs. C）。

对于PEMC vs. C，龙卷风图显示，驱动IC波动的最敏感变量是OS的HR（PEMC vs. C）和帕博利珠单抗（100 mg）的成本。ICUR范围从116,437.6美元/QALY到235,777.3美元/QALY，这些关键输入驱动比率跨越很大范围。诸如PFS效用和贴现率等变量也产生了显著影响，但程度小于前两个因素。

关于TISC vs. C，OS的HR（TISC vs. C）和PFS的HR（TISC vs. C）成为突出的敏感性变量。ICUR表现出独特的范围，从-94,458.8美元/QALY到29,874.0美元/QALY。与PEMC vs. C不同，成本相关输入，如替雷利珠单抗（100 mg）的成本和最佳支持护理的成本，影响相对较小。

对于CAMC vs. C，与TISC vs. C在某些方面相似，OS的HR（CAMC vs. C）和PFS的HR（CAMC vs. C）是主要的敏感性因素。ICUR范围从-19,155.4美元/QALY到18,759.6美元/QALY，诸如PFS效用和卡瑞利珠单抗（200 mg）成本等变量在塑造ICUR波动中起次要作用。

在SERC vs. C的情况下，OS的HR（SERC vs. C）、PFS效用和PFS的HR（SERC vs. C）被确定为主要敏感性变量。ICUR范围从52,611.1美元/QALY到104,373.4美元/QALY，SER（100 mg）的成本和体重也影响了结果。

对于PENC vs. C，PFS的HR（PENC vs. C）和OS的HR（PENC vs. C）成为最敏感的输入。ICUR在9,943.1美元/QALY到39,021.5美元/QALY之间波动，诸如PFS效用和派安普利单抗（100 mg）成本等因素导致了变异性，但不如HR值强烈。

关于SUGC vs. C，OS的HR（SUGC vs. C）、PFS效用和舒格利单抗（600 mg）成本是关键敏感性变量。ICUR范围从66,797.7美元/QALY到147,530.3美元/QALY。PFS的HR（SUGC vs. C）和贴现率在驱动ICUR变化中也起着关键作用。

在所有六个比较中，值得注意的是WTP阈值设定为40,334美元/QALY。对于大多数治疗组合（除了TISC vs. C和CAMC vs. C，其中ICURs在某些范围内低于WTP），ICURs的上限超过了该阈值，表明成本效益概况可能对输入波动敏感，并突出了在决策中仔细考虑这些关键变量的必要性。

3.3.3 概率敏感性分析

PSA进行了1,000次蒙特卡洛迭代，其中所有模型输入均从其各自的概率分布中同时采样。平均结果通常与基础案例结果一致（见补充表5）。

CEAC（图3左面板）显示，PEMC、SERC和SUGC方案具有成本效益的概率为0%。它们的CEAC曲线在该阈值附近保持在0%概率基线，表明在典型的WTP（40,334美元/QALY）约束下，它们很少实现成本效益。

PENC方案显示出2.5%的成本效益概率，其CEAC曲线略高于基线，但仍显示出有限的成本效益潜力。TISC方案达到了11.4%的成本效益概率，表明在该阈值下成本效益的可能性较低但不可忽略。CAMC方案实现了86.1%的成本效益概率。其CEAC曲线急剧上升并稳定在高概率，强调了其相对于其他方案在WTP范围内的强大成本效益概况。

鉴于PENC、TISC和CAMC这三个方案的ICURs均低于人均GDP三倍的阈值，我们通过将WTP阈值设定为人均GDP一倍，然后计算每个方案在该阈值下具有成本效益的概率，进一步比较了它们的成本效益。结果显示，CAMC的概率为51.5%，TISC为39.5%，PENC为2.6%。

4 讨论

NSCLC对公共健康构成严重威胁，因为它是最致命的恶性肿瘤之一，并在全球范围内造成巨大的经济负担。新型抗肿瘤药物的研发不断产生更多的治疗选择。特别是，免疫疗法的出现极大地改变了治疗格局，并成为癌症治疗的主流。然而，新疗法通常伴随着高昂的成本。过去几年，中国国家医疗保障局一直在与制药公司就抗肿瘤药物进行谈判，导致价格下降30%–70%，包括ICIs。毫无疑问，这大大减轻了癌症患者的财务负担。鉴于医疗资源有限，根据药物的临床价值定价是必要且合理的。因此，在为患者选择疗法时，必须同时考虑经济因素以及临床疗效和安全性。我们的研究从中国医疗系统的角度评估了中国可用的ICI联合化疗方案治疗鳞状NSCLC的疗效和经济结果。

在生存获益方面，六种ICI联合化疗方案均优于单纯化疗。我们的NMA显示，卡瑞利珠单抗联合化疗和派安普利单抗联合化疗方案比其他ICI联合化疗方案产生更多的OS生存获益。此外，卡瑞利珠单抗联合化疗方案比其他ICI联合化疗方案产生更多的PFS生存获益。我们的经济分析表明，卡瑞利珠单抗联合化疗方案比其他方案产生更多的QALYs，派安普利单抗联合化疗位居第二。基础案例分析结果显示，三种方案，包括替雷利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合化疗和派安普利单抗联合化疗方案的ICURs低于人均GDP三倍的WTP阈值（40,334美元/QALY）。其中，替雷利珠单抗联合化疗方案显示出最低的ICUR值，但卡瑞利珠单抗联合化疗方案在提供更多QALYs的同时表现出可比的ICUR。

帕博利珠单抗联合化疗方案的QALYs最低，成本最高，这使其成为六种ICI联合化疗方案中的劣势策略。舒格利单抗联合化疗和斯鲁利单抗联合化疗方案在成本效益方面表现不佳。DSA表明，ICI联合化疗方案 versus 化疗的HR是驱动ICUR波动的关键输入。PSA的输出也证实了基础案例研究结果的稳健性。当WTP阈值调整为13,445美元/QALY时，卡瑞利珠单抗联合化疗仍然具有最高的成本效益概率（51.5%），其次是替雷利珠单抗联合化疗（39.5%）和派安普利单抗联合化疗（2.6%）。六种方案之间观察到的结果差异值得注意，我们分析了与临床试验设计以及药物的机制或结构特征相关的潜在影响因素。尽管所有六种都是靶向PD-1/PD-L1的ICIs，但其机制和结构特性的细微差异可能解释了疗效的差异。每种药物的这些显著特征总结在补充表6中。此外，研究之间试验设计的微小差异可能影响了比较结果。例如，一些试验入组了较高比例的转移性患者，这些患者通常比局部晚期疾病患者的预后更差。患者构成的这种差异可能导致了转移性队列较大的试验结果稍差。这些机制差异和试验设计上的细微差别共同帮助解释了观察到的六种治疗方案的不同疗效特征。这些因素也强调了将我们的研究结果置于每个试验的具体设计和患者人群背景下的重要性，因为它们反映了晚期肿瘤学研究中间接治疗比较固有的复杂性。

据我们所知，本研究首次综合了六种可用ICI联合化疗方案的最新生存数据，并通过NMA建立了间接比较的联系。它还对六种方案进行了经济评估，以确定鳞状NSCLC的首选一线治疗。尽管鳞状NSCLC的比例不如非鳞状NSCLC高，但它仍然是一个主要的临床挑战。值得注意的是，在六种方案中，替雷利珠单抗联合化疗、卡瑞利珠单抗联合化疗和派安普利单抗联合化疗在成本节约和生存获益方面脱颖而出。因此，本研究可以帮助中国政策制定者和临床指南开发者确定哪种方案应被推荐作为鳞状NSCLC治疗的首选方案。

当前研究存在几个局限性。首先，尽管我们的分析是从中国角度设计的，但我们的NMA没有限制原始试验中患者的国籍或种族。这给结果推广到特定中国人群带来了不确定性。此外，为了为NMA建立连接的比较路径，我们忽略了试验间目标患者特征的微小差异，例如合并症或先前治疗史的变化。这些与患者相关的不一致性，以及其他试验特定因素，导致了潜在的异质性。我们对NMA使用了固定效应模型，这一选择基于纳入的PD-1/PD-L1抑制剂共享的作用机制以及与密切相关的肿瘤学方案常见NMA实践的一致性。然而，未测量的异质性可能仍然存在，包括试验间化疗骨架或给药方案的差异。其次，尽管CSCO指南推荐信迪利单抗用于治疗鳞状NSCLC，但由于ORIENT-12试验的OS数据不成熟，未将其纳入本分析。第三，网络中缺乏闭合环阻止了一致性检验，这可能会引入偏倚。第四，为了估计长期生存获益，将一系列参数生存函数拟合到化疗组的汇总IPD。伪IPD是使用Guyot等人（2012）提出的算法生成的，而不是来自真实患者个体数据。Guyot算法经常应用于经济分析，并已被证明优于其他方法。此外，ICI联合化疗方案的生存数据是通过ICI联合化疗 versus 化疗的HR值生成的。然而，算法和建模技术不可避免地会引起不确定性。第五，我们的模型假设多西他赛作为所有方案进展后统一的后续治疗，这可能无法反映真实的临床实践。实际上，进展后治疗差异很大，包括免疫再挑战、抗血管生成药物或其他靶向治疗。这种二线治疗的均质化可能低估了那些在临床实践中更可能随后续有效治疗的治疗方案的成本效益。最后，一个显著的局限性是我们无法进行亚组分析，特别是按PD-L1表达状态分层。PD-L1表达是ICI疗效的公认预测生物标志物。六个纳入的临床试验主要报告了总体人群的结果，其中包括具有不同PD-L1表达水平（<1%和≥1%）的患者。尽管来自一些试验的可用亚组数据表明按PD-L1状态分层的获益程度不同，但在ASTRUM-004、GEMSTONE-302和RATIONALE-403等试验中，PD-L1亚组的关键OS数据报告不完整。这种数据缺口，加上纳入临床试验中亚组特征的不一致性，阻碍了详细的亚组特异性经济评估，包括分析PD-L1表达如何影响ICI联合化疗方案的成本效益。这些代表了未来研究