综述：植物来源天然产物和纳米医学靶向细胞凋亡通路克服癌症耐药性的研究进展

《Frontiers in Oncology》：Overcoming cancer drug resistance: insights into Apoptotic pathway modulation by plant-based nanoparticle and natural products

这篇综述系统探讨了植物天然产物及其纳米制剂通过调控细胞凋亡通路克服癌症多药耐药性（MDR）的潜力。文章详细阐述了癌细胞耐药的分子机制（如药物外排泵、DNA损伤修复、凋亡逃逸等），重点总结了多种植物活性成分（如姜黄素、白藜芦醇、槲皮素等）靶向内在/外在凋亡通路（涉及Bcl-2家族、caspase级联、PI3K/AKT/mTOR信号通路）以逆转耐药性的作用。同时，综述强调了纳米技术（如脂质体、金纳米粒、聚合物纳米粒）在改善植物活性成分溶解性、生物利用度和肿瘤靶向递送方面的优势，并展望了其联合常规化疗的协同治疗策略，为开发新型抗癌疗法提供了重要视角。

　　

癌症耐药性：一个紧迫的全球健康挑战

癌症作为一项重大的全球健康负担，其治疗过程常常因癌细胞产生耐药性而变得复杂且效果不佳。这种耐药性，无论是先天存在还是后天获得，都极大地限制了化疗、放疗等传统治疗手段的疗效，并常伴随严重的副作用。癌细胞通过多种精妙的机制来逃避药物的杀伤，包括增加药物外排、减少药物摄取、增强DNA损伤修复能力、发生上皮-间质转化（EMT）、利用肿瘤微环境（TME）的保护、以及最关键的一步——逃避程序性细胞死亡，即凋亡。

凋亡通路：癌细胞存亡的“开关”

凋亡是维持机体稳态的核心过程，其通路失调是癌细胞得以存活和增殖的基石。凋亡主要有两条核心通路：外在通路和内在通路。

外在通路，又称死亡受体通路，由细胞表面的死亡受体（如Fas、TRAIL受体）被相应配体激活而启动。受体激活后，会募集接头蛋白FADD和caspase-8等形成死亡诱导信号复合物（DISC），进而激活下游的效应caspase（如caspase-3, -7），执行细胞解体。

内在通路，或称线粒体通路，则由细胞内部应激信号（如DNA损伤、氧化应激）触发。该通路的核心调控者是Bcl-2蛋白家族。促凋亡蛋白（如Bax, Bak）被激活后会在线粒体膜上形成孔道，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c到胞浆。细胞色素c与Apaf-1、caspase-9等形成凋亡体，同样激活效应caspase，引发凋亡。抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Bcl-xL）则抑制这一过程。癌细胞往往通过过表达Bcl-2等抗凋亡蛋白、或使p53肿瘤 suppressor 蛋白失活，来抑制凋亡，获得生存优势。

植物天然产物：靶向凋亡逆转耐药的自然宝库

面对耐药性挑战，从植物中寻找能够特异性诱导癌细胞凋亡的天然活性成分，成为了一个极具前景的策略。这些化合物通常具有低毒性和多靶点作用的特点。

大量研究表明，多种植物提取物和单体成分能有效调控凋亡通路。例如，来自余甘子的没食子酸和甲基没食子酸能通过上调p53和Bax、下调Bcl-2，并激活caspase-8和-9，诱导宫颈癌细胞凋亡。草莓的甲醇提取物能上调促凋亡蛋白Bax、Bid和p73，同时下调Bcl-xL。鸦葱的提取物能激活caspase-8和-7，并调节Bcl-2/Bax的平衡。

著名的姜黄素其抗癌作用部分归因于能上调p53，抑制PI3K/AKT等生存信号通路，下调Bcl-2、XIAP等抗凋亡蛋白，同时上调BAX、BAK等促凋亡蛋白，破坏线粒体膜电位，释放细胞色素c，最终激活caspase级联反应。其衍生物EF24还能增强卵巢癌对顺铂的敏感性。白藜芦醇则可通过抑制P-糖蛋白（P-gp）的功能和表达，增加癌细胞对bestatin诱导凋亡的敏感性，并降低p-AKT/mTOR的磷酸化水平。

生物碱类化合物也表现突出。骆驼蓬碱可下调p-STAT3和Bcl-2，同时上调cleaved caspase-3, -8, -9和Bax，激活凋亡通路。长春碱类化合物如长春新碱，能激活caspase-3/9，并降低Bcl-xL和Bcl-2的水平。喜树碱及其衍生物通过抑制拓扑异构酶I，引起DNA损伤，触发凋亡。

此外，黄酮类化合物如木犀草素可通过靶向PI3K/AKT通路，增强宫颈癌对阿霉素的敏感性；芹菜素能增强前列腺癌干细胞对顺铂的敏感性；高良姜素能抑制p-STAT3/p65和Bcl-2信号通路，减轻肺癌的顺铂耐药。倍半萜烯β-榄香烯能通过降低线粒体膜电位、增加活性氧（ROS）水平，并增强caspase-3的表达来克服耐药性。

纳米医学：赋能植物活性成分的“精准导弹”

尽管植物天然产物潜力巨大，但其自身存在的缺点，如水溶性差、生物利用度低、体内不稳定、代谢快等，严重制约了其临床应用。纳米技术的引入，为这些问题提供了出色的解决方案。纳米药物递送系统可以显著改善药物的药代动力学，通过增强的通透性和滞留（EPR）效应在肿瘤部位特异性蓄积，实现靶向递送，并能封装疏水性药物，保护其免于降解。

各类纳米载体，如脂质体（如已获批的阿霉素脂质体Doxil^?）、聚合物纳米粒（如可生物降解的PLGA）、金纳米粒（AuNPs）、银纳米粒（AgNPs）、氧化锌纳米粒（ZnO NPs）、介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）等，都被广泛应用于递送植物活性成分。

纳米制剂能显著增强植物活性成分的抗癌效果。例如，装载蒜米定（nimbolide）的PLGA纳米粒，通过同时抑制AKT和mTOR信号通路，能更有效地抑制胰腺癌细胞增殖并诱导凋亡。装载芹菜素的PLGA纳米粒能通过调节线粒体凋亡相关生物标志物，抑制皮肤肿瘤进展。共递送培美曲塞和白藜芦醇的液晶纳米粒能通过抑制血管生成和诱导凋亡来抑制肿瘤生长。槲皮素的纳米制剂在动物模型中显示出更强的促肿瘤细胞凋亡能力。

“绿色合成”的纳米粒，利用植物提取物作为还原剂和稳定剂，不仅制备过程更环保、经济，其生物相容性也往往更优。例如，用紫苏叶提取物合成的AuNPs能通过激活caspase-3和-9诱导HeLa细胞凋亡。用龙舌兰提取物合成的AuNPs能通过引起线粒体膜损伤、核损伤和ROS生成，诱导肾癌细胞凋亡。用银杏叶提取物合成的AgNPs能通过升高细胞内ROS水平，激活caspase依赖性线粒体凋亡通路，抑制宫颈癌细胞增殖。用茜草提取物合成的ZnO NPs能通过增加ROS产生、降低线粒体膜电位、上调Bax、caspase-3和caspase-9来诱导骨肉瘤细胞凋亡。

此外，智能型纳米载体能响应肿瘤微环境的特定刺激（如低pH、高谷胱甘肽水平、特定酶），实现药物的控释，进一步提高疗效并减少副作用。杂交纳米粒（如脂质体-二氧化硅杂交体、脂质-聚合物杂交体）结合了不同材料的优点，能共同递送多种药物（如植物药+化疗药或siRNA），产生协同效应，更有效地克服耐药性。

展望与挑战

植物天然产物与其纳米制剂的结合，为克服癌症耐药性开辟了充满希望的新途径。通过精准靶向凋亡通路的关键节点，这些天然来源的化合物能够重新唤醒癌细胞的“自杀程序”，并与纳米技术的靶向递送和增效能力相结合，有望实现对耐药性肿瘤的更有效、更安全的治疗。

然而，未来的研究仍需应对一些挑战，包括植物原料质量的标准化、纳米制剂大规模生产的工艺优化、其体内分布、代谢和长期毒性的深入评估，以及对复杂耐药机制更透彻的理解。组合疗法（植物纳米药+化疗/免疫治疗）、多功能诊疗一体化纳米平台以及基于人工智能的纳米粒设计将是未来的重要发展方向。随着研究的不断深入，植物源纳米医学有望在精准抗癌领域发挥越来越重要的作用。