综述：基于水凝胶的心血管疾病支架：在心肌再生、生物起搏和心力衰竭治疗中的应用

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Hydrogel based scaffolds in cardiovascular disease: applications in myocardial regeneration, biological pacing, and heart failure therapy

本综述系统阐述了水凝胶（Hydrogel）支架在心血管疾病治疗中的前沿进展。文章重点探讨了天然（如藻酸盐、壳聚糖、明胶）与合成（如PEG、PNIPAAm）水凝胶的特性、设计标准及其在心肌梗死（MI）后组织修复、生物起搏器构建和心力衰竭（HF）治疗中的具体应用。作者强调了水凝胶作为细胞、药物（如VEGF、miRNA）和基因载体，通过提供机械支撑、改善电传导及调控微环境来促进心脏再生的巨大潜力，并指出了当前从基础研究向临床转化所面临的挑战与未来方向。

　　

心血管疾病是全球范围内导致死亡的主要原因。当前的治疗方法虽然提高了整体生存率，但在逆转左心室肥厚、预防缺血再灌注损伤以及彻底治愈难治性心力衰竭方面仍存在局限。组织工程，特别是利用混合支架，为解决这些问题提供了有前景的策略。水凝胶作为一种具有独特三维交联聚合物网络的材料，因其良好的生物相容性和与细胞外基质（ECM）相似的特性，在药物递送和组织再生领域展现出巨大潜力。

水凝胶的分类

水凝胶主要分为天然和合成两大类。天然聚合物水凝胶（如藻酸盐、壳聚糖、明胶、胶原蛋白、脱细胞ECM（dECM）、纤维蛋白和基质胶）通常具有良好的生物相容性、低细胞毒性和与生理环境相似的特点，但其机械性能较弱，可能存在免疫原性，且降解难以控制。合成水凝胶（如聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）、聚乙二醇（PEG）和自组装肽水凝胶）则具有易于调节的机械和生化特性、低免疫原性和批次一致性好的优点。为了优化性能，研究人员常将天然与合成材料结合，制备混合水凝胶，以兼具细胞粘附位点和适宜的机械强度。

心脏支架的设计标准

理想的心脏组织工程支架应具备生物降解性、模拟特定组织特性、并能提供必要的细胞或生长因子以支持新生组织。其生物特性包括高含水率、三维多孔结构，能够促进氧气、营养物质和代谢物的扩散。根据交联方式，水凝胶可分为化学交联和物理交联网络。可注射水凝胶是心脏组织工程中的重要组成部分，它们能够通过导管以微创方式注入心肌，并在体温或特定化学环境触发下发生原位溶胶-凝胶转变，为细胞移植、生物分子和药物递送提供载体。

在心肌梗死与再生中的应用

心肌梗死后，坏死的心肌组织会经历炎症、纤维化和长期重塑阶段，导致心室壁变薄、左心室扩大，最终引发心力衰竭。水凝胶作为植入材料，能够为受损心肌提供机械支撑，促进细胞粘附，减少瘢痕组织，并作为ECM类似物局部持续递送生物因子（如血管内皮生长因子（VEGF）），加速血管生成。例如，Algisyl LVR和IK-5001等藻酸盐基水凝胶已进入临床试验阶段，通过增加梗死区壁厚，降低心室壁应力，延缓左心室负性重构。研究还表明，将导电材料（如聚吡咯、金纳米颗粒、石墨烯氧化物）引入水凝胶可改善梗死区的电传导，上调连接蛋白表达，从而改善心功能。

在生物起搏中的作用

生物起搏旨在利用工程化细胞或导电材料替代电子起搏器，恢复生理节律调节。水凝胶在此领域的作用主要体现在：诱导心肌细胞产生自发活动；优化电子起搏器的心肌电极界面，通过抗炎、抗纤维化作用提高起搏效率；以及作为起搏细胞的支架和载体。例如，丝素蛋白水凝胶可激活大鼠心室肌细胞并向起搏细胞转化。导电水凝胶PAMB-G被证明能改善心肌梗死大鼠瘢痕组织的电冲动传导，维持正常心室功能，减少心律失常。

在心力衰竭治疗中的应用

慢性心力衰竭（CHF）具有高发病率和死亡率。藻酸盐基水凝胶，如Algisyl LVR和IK-5001，已在动物实验和临床试验中用于心力衰竭治疗。研究表明，通过冠状动脉内或心肌内注射这些水凝胶，可以增厚梗死区组织，减小左心室收缩末期和舒张末期容积，提高左心室射血分数（LVEF），逆转心室重构，延缓心力衰竭进程。这些治疗显示出良好的可行性和安全性。

转化挑战与未来方向

尽管早期研究证明了水凝胶治疗的安全性和潜力，但关键的临床试验结果参差不齐，表明其确切的治疗益处和临床应用价值仍需进一步研究。成功的转化需要更深入地理解其作用机制，优化患者选择策略，并解决可重复制造、微创输送以及长期生物相容性和降解产物安全性等问题。未来的研究应聚焦于智能水凝胶，它们能够主动与梗死后微环境互动，例如酶响应、pH响应、温度响应或多响应平台，实现智能、反馈驱动的治疗。加速临床转化还需要优先考虑大型动物模型、采用标准化报告标准、进行长期安全性研究以及评估性别特异性疗效。