宫颈癌筛查和HPV疫苗的成本效益：从医疗支付方的角度出发的马尔可夫模型分析

《Frontiers in Public Health》：Cost-effectiveness of cervical cancer screening and HPV vaccination: a Markov model from the healthcare payer perspective

宫颈癌筛查与HPV疫苗接种的成本效益分析表明，HPV检测与九价疫苗联用策略ICER为139.58元/QALY，显著低于GDP阈值，为南方省份政策制定提供依据。

　　在中国，宫颈癌筛查和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种取得了显著进展。然而，关于这些干预措施成本效益的证据仍显不足，尤其是在省级层面结合疫苗接种与筛查策略的综合效果方面。为了填补这一空白，本研究评估了不同宫颈癌预防策略的成本效益，从医疗支付者的视角出发，旨在为南方省份的政策制定和项目实施提供科学依据。

宫颈癌是由持续性HPV感染引起的，是全球女性第四大常见癌症，给全球公共卫生带来了沉重负担。2020年中国报告的宫颈癌新发病例约为11万例，死亡病例约6万例，占全球发病率和死亡率的18%和17%，对应全球疾病负担的约20.2%。世界卫生组织（WHO）在2018年启动了消除宫颈癌的全球倡议，并在2020年发布了加速消除宫颈癌的全球战略。该战略基于三个支柱：疫苗接种、筛查和治疗，目标是将宫颈癌发病率降低至每10万名女性少于4例，并最终实现消除。

在中国，宫颈癌的预防主要集中在一级和二级措施上。一级预防强调在适龄女孩中推广HPV疫苗接种，而二级预防则包括对目标人群进行筛查、早期发现和及时治疗。尽管疫苗可以显著降低宫颈癌风险，但它们并不能提供终身免疫。因此，及时的筛查对于防止疾病进展、降低发病率和死亡率至关重要。疫苗接种与筛查相结合的策略被广泛认为是最有效的预防方式，许多国家已经对其成本效益进行了评估。已有研究表明，大规模、有组织的筛查结合二价HPV疫苗可以显著减少宫颈癌及其前驱病变的发病率和死亡率，同时实现良好的群体免疫效果。

然而，目前在中国针对所有三种可用HPV疫苗与现有大规模筛查策略的经济评估仍较为有限。因此，本研究旨在从医疗支付者的视角出发，评估宫颈癌预防策略的成本效益，以提供更有针对性的政策建议。研究使用了一个马尔可夫模型来模拟一个从9岁开始追踪至100岁的10万名女性群体，比较了二价、四价和九价HPV疫苗与两种筛查方法（TCT和HPV检测）的组合效果。研究结果显示，九价疫苗与HPV检测的组合策略是最具成本效益的，其每获得一个质量调整生命年（QALY）的增量成本效益比（ICER）为139.58元，远低于人均国内生产总值（GDP）的阈值。相比之下，TCT与九价疫苗的组合策略则表现出最高的ICER，达到193,240.60元，超过了成本效益的接受阈值。这表明，在当前的资源和政策背景下，九价疫苗与HPV检测的结合策略在经济价值上更具优势。

研究中采用的马尔可夫模型包括12种相互排斥的健康状态，涵盖了从HPV感染到宫颈癌及其不同阶段的疾病自然史。模型假设患者在不同健康状态之间根据特定的转移概率进行转换，这些概率基于文献中的发病率数据，并通过标准化公式进行转换。在模型中，每种健康状态（如HPV感染、CIN I/II/III、宫颈癌各阶段等）均与年度管理成本相关联。筛查和疫苗接种成本则在干预时点应用，而假阴性结果则根据疾病的自然史进行模拟，假阳性结果则会产生额外的诊断成本，但不带来健康收益。这些模拟结果不仅影响了疾病进展，还对成本和QALY的计算产生了重要影响。

研究还采用了成本效益分析（CUA）框架，以评估不同宫颈癌预防策略的经济表现。主要的评价指标是ICER，它是医疗决策者判断干预措施是否具有足够经济价值的重要工具。ICER的计算基于干预策略与比较策略之间的成本差异和效果差异，用于衡量每单位健康效益所投入的成本。研究中设定的WTP（愿意支付）阈值为人均GDP的1至3倍，根据中国国家统计局的数据，2023年的人均GDP为89,358元，约合12,400美元，这一数值被用作本研究的参考阈值。

此外，研究还对疫苗效力和筛查的敏感性与特异性进行了参数设定。疫苗的保护效果与筛查方法的准确性是影响成本效益的重要因素。在马尔可夫模型中，筛查的敏感性和特异性被用于模拟每次筛查的结果，从而影响疾病进展和成本计算。假阴性结果按照疾病的自然史进行模拟，假阳性结果则产生额外的诊断成本，但不会带来健康效益。这些参数的设定对于模型的准确性至关重要。

为了确保模型的稳健性，研究还进行了单变量敏感性分析（OSA）和概率敏感性分析（PSA）。OSA通过绘制“龙卷风图”来展示各参数对模型结果的影响程度，而PSA则用于评估参数变化对成本效益结果的不确定性。研究发现，疫苗接种率、筛查的敏感性以及折现率是影响ICER估计的最关键变量。尽管这些参数的变化可能会影响模型结果，但没有导致ICER超过人均GDP或改变最优策略的排名，这表明研究结果具有一定的稳健性。

研究还进行了模型验证，将预测的宫颈癌发病率和死亡率与《中国卫生统计年鉴》中的实际数据进行了比较。结果显示，预测的宫颈癌发病率和死亡率与实际数据较为吻合，特别是在30岁左右开始上升、50岁左右达到峰值，以及75岁以上女性死亡率显著上升的趋势上。这表明，所建立的模型能够较为合理地反映中国宫颈癌的自然史。

在结果部分，研究对13种宫颈癌预防策略进行了成本效益分析。结果显示，单独使用HPV筛查的策略在成本效益上表现最佳，其获得的QALY为62.56，ICER为983.87元/QALY，显示出较高的效率。相比之下，单独使用TCT筛查虽然带来了略高的健康效益（62.78 QALY），但其ICER高达14,455.05元/QALY，经济价值有限。而九价疫苗与HPV筛查的组合策略则获得了最高的健康效益（148.04 QALY），尽管其总成本最高（390,579.83元），但其ICER仅为139.58元/QALY，显示出良好的经济价值。这一策略可能更适合资源充足的医疗体系。

敏感性分析进一步表明，折现率、疫苗接种率和筛查覆盖率是影响ICER估计的最关键参数。这一发现与德国和斯洛文尼亚的研究结果一致，这些研究也指出折现率和覆盖率的变化对成本效益结果有显著影响。然而，不同研究之间在敏感性参数的排序上可能存在差异，例如在尼日利亚的研究中，HPV疫苗的单位成本对ICER的影响更大，这可能与不同国家的医疗体系结构和资源分配有关。在资源匮乏的环境中，疫苗成本占总干预成本的比例较高，因此价格波动对成本效益的影响更为显著。

本研究的一个主要局限性在于，所使用的效用值来自欧洲人群，而非中国本土数据。由于不同地区在文化偏好、健康观念和疾病负担方面存在差异，这种效用值的替代可能导致健康相关生活质量（QALY）的测量出现偏差，进而影响ICER的准确性。尽管欧洲数据的使用是由于缺乏中国本地的效用值，但研究结果仍需谨慎解读。未来的研究应致力于生成中国本土的效用数据，以提高成本效益评估的精确性和政策相关性。

综上所述，本研究的结论表明，在当前的资源和政策背景下，九价HPV疫苗与HPV筛查的结合策略在经济价值上具有最大优势。这一策略不仅能够有效降低宫颈癌的发病率和死亡率，还能在资源有限的情况下实现较高的成本效益。通过考虑疫苗接种和筛查覆盖率的变化，马尔可夫模型提供了对疾病发生和发展更全面的评估，有助于优化宫颈癌的预防政策和实施路径。研究结果为南方省份的宫颈癌防控工作提供了重要的科学依据，同时也强调了在不同医疗环境下，策略选择需结合当地的资源状况和政策目标，以实现最佳的公共卫生效果。