在镇静状态下进行胃肠道内镜检查时，随着麻醉开始时间的推迟，丙泊酚的消耗量增加：来自回归分析和机器学习模型的见解

《Frontiers in Medicine》：Increased propofol consumption with later anesthesia start times in sedated gastrointestinal endoscopy: insights from regression and machine learning models

基于麻醉开始时间对丙泊酚剂量影响的单中心前瞻性研究，纳入146例经口胃镜及结肠镜检查患者，发现丙泊酚诱导剂量、维持剂量及总剂量均随麻醉开始时间延迟呈显著上升趋势，且补充给药需求比例增加。通过线性回归和机器学习模型验证了麻醉时间、年龄、体重等因素对剂量预测的准确性，其中机器学习模型在维持剂量预测中表现更优。研究强调时辰药理学因素在丙泊酚临床应用中的重要性。

　　本研究聚焦于一种重要的但尚未被充分探索的领域——**时间药理学（Chronopharmacology）**，并试图分析**丙泊酚（Propofol）**在**镇静胃肠道内镜检查（GI endoscopy）**中的剂量变化与时间因素之间的关系。丙泊酚作为一种广泛应用于镇静和麻醉的药物，其剂量受多种因素影响，包括患者的年龄、体重、慢性疾病史、以及生理节律等。然而，目前尚无研究将时间变量纳入丙泊酚剂量的预测模型中。本研究的目的是探讨不同时间点进行麻醉时，丙泊酚剂量的变化趋势，并开发能够整合时间因素的回归模型，以提高丙泊酚手动控制下的精准度和安全性。

### 研究背景与意义

近年来，全球范围内接受镇静检查和治疗的患者数量显著增长，其中胃肠道内镜检查是一项常见的操作，尤其是在中国，每年约有700万患者接受此类检查。丙泊酚因其快速起效、恢复迅速以及良好的镇静效果，成为首选药物之一。然而，尽管已有多种丙泊酚给药模式被提出，但这些模式尚未考虑时间因素的影响。在临床实践中，丙泊酚的剂量往往需要根据患者的个体差异进行调整，例如年龄、体重、基础疾病等。然而，**时间节律**，即一天中不同时段对药物需求的影响，这一因素在目前的研究中并未被充分关注。

时间节律，或称**昼夜节律（Circadian rhythm）**，是人体内部的一种自然生物钟，它调控着生理和代谢活动的周期性变化。已有研究表明，昼夜节律可能影响丙泊酚的药效和药代动力学。例如，在日间手术中，患者所需的丙泊酚剂量普遍高于夜间手术，而这种差异可能与生理节律有关。然而，这些研究多基于小样本量或特定手术类型，且未能提供可操作的临床指导。因此，本研究通过纳入时间变量，旨在建立一个更全面的丙泊酚剂量预测模型，以优化镇静过程并减少不良反应的发生。

### 研究方法与设计

本研究是一项**前瞻性、单中心队列研究**，在**北京大学第三医院的内镜门诊部**进行，时间跨度为2024年12月至2025年3月。研究对象为接受镇静胃肠道内镜检查的成人患者，年龄范围为18至65岁，且根据美国麻醉医师协会（ASA）分类为I或II级，即患者身体健康或仅有轻度系统性疾病。研究排除了ASA III和IV级患者，以及那些有丙泊酚或阿片类药物过敏史、有药物滥用史、近期接受过全身麻醉、需要进行治疗性操作、麻醉时间超过60分钟、肠道准备不足或出现不良反应导致药物中断的患者。

为了评估时间因素对丙泊酚剂量的影响，研究将患者按麻醉开始时间分为四个组：**第一组（8:00–10:00）**、**第二组（10:00–12:00）**、**第三组（13:00–15:00）**和**第四组（15:00–17:00）**。研究团队收集了患者的基线信息，包括年龄、性别、身高、体重、慢性疾病史（如高血压、糖尿病、脑血管疾病、高脂血症和冠心病）等。此外，还记录了与丙泊酚剂量相关的其他因素，如焦虑、失眠、吸烟史等。

在麻醉过程中，患者接受了持续的监测，包括**心率（HR）**、**血氧饱和度（SpO2）**、**平均动脉压（MAP）**、**心率变异性（HRV）**以及**双频谱指数（BIS）**。这些参数被用于评估麻醉深度和患者反应情况。在给药策略上，采用**初始低剂量**，随后根据患者的反应逐渐增加剂量，以确保镇静效果并减少不良反应的发生。同时，研究还记录了麻醉开始时间、持续时间、诱导剂量、维持剂量以及补充剂量的频率和数量，为模型的构建提供了基础数据。

### 研究结果与发现

在最终纳入的146名患者中，研究发现所有与丙泊酚剂量相关的参数（包括**诱导剂量、维持剂量、总剂量、每公斤每分钟剂量、每公斤每小时剂量**）均存在显著的**时间依赖性变化**。具体而言，随着麻醉开始时间的推后，丙泊酚的剂量普遍增加。例如，第三组患者的各项参数显著高于第一组，而第四组与第一组之间也有部分参数显示出显著差异。这一趋势表明，**时间因素在丙泊酚剂量调节中具有重要影响**，尤其是在日间进行的内镜检查中，患者可能需要更高的剂量才能达到理想的镇静效果。

此外，研究还发现，**麻醉开始时间与患者所需的补充剂量频率呈正相关**。随着麻醉时间的推后，需要补充丙泊酚的患者比例逐渐上升，其中第三组和第四组患者补充剂量的次数显著高于第一组和第二组。然而，补充剂量的平均数值在各组之间并未显示出显著差异，这表明虽然需要补充的次数增加，但每次补充的剂量并未明显上升。这一结果提示，**时间因素可能更多地影响患者对丙泊酚的需求频率，而非单次剂量的大小**。

为了进一步探讨时间因素与丙泊酚剂量之间的关系，研究团队构建了**线性回归模型**和**机器学习回归模型**。在这些模型中，时间变量被纳入分析，并与其他影响因素（如年龄、体重、手术持续时间、慢性疾病史等）共同作用。结果显示，**线性回归模型**能够较好地预测诱导剂量，其**R2值为0.34**，表明模型对诱导剂量的解释能力较强。而在维持剂量的预测方面，**机器学习模型**表现更优，其**R2值为0.21**，且预测误差更小，显示出更高的灵活性和适应性。

### 研究结论与临床意义

研究的主要结论是，**丙泊酚剂量随麻醉开始时间的推后而增加**，这一现象可能与昼夜节律有关。因此，未来的临床实践中，应更加重视时间因素对药物剂量的影响，特别是在安排镇静性手术时，**考虑到不同时间段对患者反应和药物需求的不同**。研究还指出，时间变量在预测丙泊酚剂量时具有重要作用，特别是在维持剂量的调节中，时间因素的影响甚至超过了体重和手术持续时间。

这一研究结果对于优化镇静性胃肠道内镜检查的管理具有重要意义。首先，它为临床医生提供了更精确的剂量预测工具，有助于减少不必要的药物使用，提高患者的安全性。其次，它强调了时间节律在药物代谢和效果中的潜在作用，为未来研究丙泊酚与其他药物在不同时间段内的相互作用提供了理论依据。此外，研究还揭示了在镇静过程中，患者对药物的需求可能受到多种因素的共同影响，包括生理状态、心理因素以及时间节律，因此，未来的临床实践应更加综合地考虑这些变量。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究取得了重要的成果，但也存在一定的局限性。首先，由于临床限制，研究仅涵盖了**特定时间段**内的患者数据，未能覆盖全天候的麻醉情况。其次，虽然模型的构建基于大量患者数据，但其**适用性仍需进一步验证**，尤其是在更长的手术过程中或涉及其他类型的麻醉操作时。此外，研究中还提到了**肠道准备**可能对患者的睡眠产生影响，进而可能影响丙泊酚的代谢和需求。虽然动物研究表明睡眠剥夺会影响丙泊酚的消耗，但这一现象在人类临床研究中尚未得到充分证实，因此需要更多的研究来验证这一假设。

未来的研究方向可能包括：**扩大数据收集的时间范围**，以更全面地评估时间因素对丙泊酚剂量的影响；**验证模型在不同手术类型和持续时间中的适用性**，以确保其在更广泛的临床场景中的有效性；以及**进一步探讨时间节律与其他药物代谢过程之间的关系**，以期为多药联合使用的镇静策略提供科学依据。此外，研究还可以结合**个体化的药物代谢数据**，开发更精准的剂量预测模型，以满足不同患者的个性化需求。

### 研究的实际应用与价值

本研究的发现具有重要的临床应用价值。首先，它为**镇静性胃肠道内镜检查**的药物管理提供了新的视角，使医生能够在安排手术时间时，更科学地调整丙泊酚剂量，从而减少不必要的药物使用和潜在的不良反应。其次，它强调了**时间因素在药理学中的重要性**，为未来研究药物剂量与时间节律之间的关系奠定了基础。此外，本研究中开发的回归模型，尤其是机器学习模型，能够提供更精确的剂量预测，有助于提高镇静过程的效率和安全性。

对于患者而言，这一研究有助于提高手术的**舒适度和安全性**。通过更精准的剂量控制，患者可以在镇静过程中保持稳定的生理状态，减少因药物过量或不足导致的不适或并发症。同时，**更快的恢复时间**和**更高的手术效率**也有助于优化医院资源的利用，提高患者的整体满意度。对于医院管理而言，该研究可能为制定更合理的镇静流程和资源分配策略提供参考，从而提升医疗服务质量。

### 总结

本研究通过系统分析时间因素对丙泊酚剂量的影响，揭示了在镇静性胃肠道内镜检查中，**麻醉开始时间与丙泊酚剂量之间存在显著的正相关关系**。这一发现不仅拓展了时间药理学在临床麻醉中的应用，还为丙泊酚的剂量预测提供了新的模型。尽管研究仍存在一定的局限性，但其结果为未来的研究和临床实践提供了重要的启示。未来的研究可以进一步探索时间节律对其他药物代谢和药效的影响，以及如何在不同患者群体中实现更个性化的药物管理。通过这些努力，时间药理学有望在临床麻醉中发挥更大的作用，提高医疗效果和患者体验。