综述：沙特阿拉伯轮状病毒感染的流行病学、遗传多样性和症状特征（1985-2024年）：一项荟萃分析

《Frontiers in Microbiology》：Epidemiology, genetic diversity and symptom characterization of rotavirus infection in Saudi Arabia, 1985–2024: a meta-analysis

本综述系统分析了沙特阿拉伯近40年轮状病毒（RVA）感染情况，揭示了疫苗接种（自2013年纳入国家免疫规划）前后流行病学及基因型分布的显著变化。结果显示，RVA总合并患病率为34.3%，冬季感染风险更高（aOD 2.4）。疫苗接种后患病率显著降低（aOD 0.56），且主要流行基因型由G1P[8]转变为G2P[4]。研究为评估疫苗效果和制定防控策略提供了重要依据。

　　

引言

轮状病毒（Rotavirus）是呼肠孤病毒科（Reoviridae）的主要病原体，是全球范围内5岁以下儿童病毒性胃肠炎的首要致病因素。每年，全球约有30万例死亡与轮状病毒感染相关。尽管疫苗接种已部分降低了5岁以下儿童的轮状病毒相关死亡率，但新基因型的出现和疫苗覆盖率不足仍然是导致轮状病毒相关胃肠炎高发病率的原因。在全球范围内，轮状病毒是儿童发病和死亡的主要原因之一。在沙特阿拉伯，轮状病毒的估计发病率为每10万名5岁以下儿童中有7000例。据世界卫生组织（WHO）报告，约25%–30%的轮状病毒病例会出现严重且持久的健康状况。

轮状病毒是一种双链（dsRNA，分节段）、无包膜的RNA病毒，基因组大小为18.55千碱基对。其基因组编码6种结构蛋白（VP1至VP6）和6种非结构蛋白（NSP1至NSP6）。在十个轮状病毒物种中，A组轮状病毒（RVA）是主要的人类病原体。轮状病毒根据糖蛋白（VP7）分为G基因型，根据蛋白酶（VP4）分为P基因型。全球范围内大约有36种G基因型和51种P基因型在传播。轮状病毒基因型G2P[4]、G1P[8]、G3P[8]、G9P[8]和G4P[8]是全球报道最广泛的。在轮状病毒P基因型中，P[4]、P[6]和P[8]是全球最流行的。2000年之前，G1至G4基因型最为流行；2000年之后，G9和G12基因型在亚洲和中东地区广泛传播。沙特阿拉伯轮状病毒感染的基因型多样性也很高，并且在近年来发生了变化。

沙特阿拉伯是一个气温较高、干旱的温带国家，占据了阿拉伯半岛约80%的面积，人口约3400万。轮状病毒相关性腹泻在沙特阿拉伯仍然是一个显著的公共卫生问题。先前的研究报告显示，沙特阿拉伯腹泻儿童中轮状病毒的患病率在8%至65%之间。尽管在某些地区发病率有所下降，但轮状病毒的总体患病率仍然很高且被低估。

世界卫生组织预认证且国际认可的轮状病毒A疫苗，包括RotaTeq（牛-人重配疫苗）和Rotarix（人轮状病毒疫苗），已在沙特阿拉伯投入使用。自2013年1月1日起，轮状病毒疫苗已被纳入沙特阿拉伯的国家免疫规划。尽管轮状病毒疫苗接种已在沙特阿拉伯国家免疫规划中实施了13年，但关于轮状病毒基因型多样性的荟萃数据分析仍然缺乏。了解轮状病毒的流行变迁和基因型多样性有助于评估现有疫苗的有效性。本研究的主要目的是确定沙特阿拉伯轮状病毒的患病率和基因型多样性。

方法

定义

本研究纳入了先前发表的关于沙特阿拉伯轮状病毒的流行病学、病毒学和临床研究数据。在RT-PCR实验室确诊检测方法发明之前，阳性病例通过ELISA方法确认。轮状病毒的患病率定义为特定研究中轮状病毒检测呈阳性的研究人群比例。我们将轮状病毒的流行病学定义为研究人群中病例的分布和决定因素。传播定义为病毒从传染源传播给易感个体。我们遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）声明和Cochrane协作网的标准进行本研究。

病例定义

对于确诊轮状病毒病例的定义，我们遵循WHO的病例定义和最终分类指南。我们纳入了先前发表的、通过逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）方法或酶免疫分析法（EIA）确认存在轮状病毒的论文数据。RT-PCR的具体类别也根据当地指南和特定研究人群中的方法可用性来确定。

研究设计

研究采用了不同的策略。首先确定检索策略和具体目标，随后查找相关研究文章，设定纳入和排除标准，进行数据收集、质量评估、筛选、数据分析、结果归纳总结，并排除不相关数据。纳入标准包括多个因素，如原始研究文章、患病率数据、基因型数据、流行病学数据、病例研究、暴发调查、监测工作、基于医院的监测、病例对照研究和在线数据库。所有先前关于该主题的研究都缺乏质量评估参数。因此，作者的质量报告是本研究数据的主要来源。

检索策略与选择标准

相关数据收集自同行评审期刊上发表的文章。数据检索自Web of Science、Scopus、MEDLINE（通过PubMed）、EMBASE、ASM期刊、《新英格兰医学杂志》（NEJM）、Cell Press期刊、沙特阿拉伯出版商期刊和《柳叶刀》，无语言限制。本研究仅纳入来自沙特阿拉伯的数据。所有截至2025年1月1日发表的经同行评审的手稿均被纳入本研究。

检索词包括：沙特阿拉伯、轮状病毒、人轮状病毒、感染、流行病学、合并感染、RVA、RVB、RVC、症状、季节性、基因型、疫苗、儿童、胃肠炎、快速检测试剂盒、RT-PCR、腹泻、2000至2025年、临床特征、体征和症状、病例、临床特征、传播、预防、食源性疾病、水源性疾病、分子流行病学、遗传多样性、婴儿、ELISA、WHO、CDC、医院、诊所、发病率、死亡率、患病率、发病率、年龄、性别、人口、急性胃肠炎以及这些术语的多种组合。在每个网站、期刊页面和数据库上，使用这些术语进行了组合和单独检索。

此外，还检索了Google Scholar数据库和灰色文献以获取所有可能的研究链接。在WHO（世界卫生组织）、CDC（美国疾病控制与预防中心）、ProMed、ECDC（欧洲疾病预防控制中心）、Epicenter以及沙特阿拉伯当地健康监测网站中检索了相关数据。本研究还分析和筛选了年度健康数据更新。检索了预印本数据库，即bioRxiv、SSRN、medRxiv和AAS Open Research，查找任何相关数据。另外，在Google Scholar搜索引擎中检索了检索词的前三十页结果。本研究通过汇总关于发病率、病例报告、多年患病率、遗传多样性、临床病史、季节性、地理分布和疫苗接种的研究，整合了轮状病毒暴发的流行病学数据。

作者对所选研究进行了质量评估。在检索数据源、期刊、已发表文章和网站后，删除了重复和部分数据。排除了暴发建模和预测研究、综述文章、社论、通讯、简评、书籍章节、环境因素研究以及与目标不相关的研究。此外，作者还对所选手稿进行了严格的质量评估，识别重复文章，并多次删除对重复数据的通讯或评论。包含相关数据的文章，只要涉及沙特阿拉伯所有地理位置、所有种族、18岁以下儿童、所有性别和临床特征，均被纳入。对所选文章进行了全文分析。

使用JBI工具评估所选手稿的偏倚风险。该JBI工具使用九个参数评估所选研究的偏倚。每个参数使用不适用、不清楚、是或否进行评估。此外，作者在适用处还使用了系统评价中心实验室动物实验（SYRCLE）评估工具。SYRCLE工具包含10个参数，用于评估各种偏倚。参数包括选择偏倚、报告偏倚、检测偏倚、损耗偏倚、实施偏倚和其他偏倚。通过遵循先前发布的量表测量所选参数的偏倚，可能的结果为是、否和不清楚，分别对应低、高和不清楚的偏倚。

气象因子数据收集自不同的服务器和网站，包括沙特阿拉伯气象部的官方网站、沙特阿拉伯天气预报、AccuWeather、meteoblue和WeatherOnline。社会人口学因素取自纳入的研究。

统计分析

对轮状病毒阳性病例的选定数据进行了描述性统计分析，包括频率、百分比、均值和标准差（SD）。汇总数据以比例及其95%置信区间（CI）报告。通过I²检验评估数据的异质性。I²值<25%记为轻度异质性，25%–75%为中度，>75%为显著异质性。使用DerSimonian-Laird法计算总合并患病率。使用森林图表示基因型特异性合并患病率。使用SAS 9.4版确定合并患病率和基因型变异。进行线性逻辑回归分析，以找出环境因素和社会人口学因素对轮状病毒感染几率的影响。

结果

纳入研究

本研究在沙特阿拉伯找到了7394篇既往文章和252篇与检索主题相关的文献。经过初步筛选，仅156篇文章被考虑进行摘要分析。在这156篇文章中，有55篇根据排除标准被排除，并对101篇文章进行了全文分析。之后，这101篇文章中有83篇被排除，最终有18篇被选入系统评价。在这18篇入选文章中，流行病学数据取自18篇，患病率数据取自18篇，临床症状数据取自10篇，基因分型数据取自7篇研究。最终，15篇研究被纳入荟萃分析，另外3篇研究因缺乏荟萃分析所需数据而被排除。

沙特阿拉伯轮状病毒感染患病率

在过去的40年中，沙特阿拉伯A组轮状病毒（RVA）的患病率一直被低估。本研究发现了18篇在1985年至2025年间报告轮状病毒患病率的原创手稿。在沙特阿拉伯，5岁以下儿童中RVA的汇总患病率为34.3%（95% CI：2%至81%，I² = 98.97%）。在这18项从1985年到2025年的研究中，有18项（100%）报告了RVA。这些研究通过ELISA（100%）或RT-PCR方法确认了RVA的存在。本研究发现沙特阿拉伯100%的轮状病毒病例来自医院监测。在2013年之前，有记录显示RVA在胃肠炎中占较高比例（40%）。自2013年开始接种疫苗后，研究地区儿童中RVA的患病率显著下降（从40%降至8%）。大多数病例报告来自2岁以下儿童（81%，95% CI：58%至93%，I² = 65.98%）。所有病例（100%）均为A组轮状病毒。

沙特阿拉伯轮状病毒病例分布

轮状病毒感染在沙特阿拉伯大部分地区均有报告。首例确诊病例报告来自1984-85年的达曼，阳性儿童患病率较高，达30%。达曼（1987-88年）、塔伊夫（1992-93年）、麦加、吉达和吉赞，以及达曼（2002-10年）报告的RVA患病率较高（26%，95% CI：24%至48%，I² = 2.34%）。2007年至2013年期间，利雅得、卡西姆和塔伊夫的RVA患病率在15%至24%之间。自2013年开始接种疫苗后，达曼和麦加的RVA患病率为14%（95% CI：12%至24%，I² = 0%）。2014年至2024年期间，利雅得、吉达和奈季兰的RVA患病率降至10%以下（95% CI：1%至9%，I² = 0%）。

沙特阿拉伯A组轮状病毒的遗传多样性

关于沙特阿拉伯RVA遗传多样性的研究较少。我们发现39%（18篇中的7篇）的研究报告了基因型信息。对583个分离株进行了轮状病毒G分型和P分型。在1995-2004年期间，基因型G1P[8]（48%，95% CI：26%至62%，I² = 1.39%）最为流行，其次是G2P[4]（21%，95% CI：13%至39%，I² = 0%）、G9P[8]（9%，95% CI：2%至14%，I² = 76.87%）、G3P[8]（3%）和G12P[8]（3%）。在2005-2012年期间，基因型G1P[8]（67%，95% CI：36%至79%，I² = 0%）仍然是最流行的，G9P[8]（24%，95% CI：15%至31%，I² = 8.93%）取代了G2P[4]（2%）。从2013年到2024年，基因型G2P[4]（41%，95% CI：26%至48%，I² = 2.34%）成为最流行的，而G1P[8]的频率降至38%（95% CI：12%至51%，I² = 97.45%），G9P[8]降至6%。

总体而言，G1P[8]（52%，95% CI：29%至69%，I² = 0%）报告的病例数最多，其次是G2P[4]（17%，95% CI：7%至27%，I² = 36.86%）、G9P[8]（13%，95% CI：8%至25%，I² = 45.37%）、G12P[8]（3%，95% CI：2%至6%，I² = 0%）和G3P[8]（3%，95% CI：1%至5%，I² = 99%）。约4%的分离株不可分型，3%为混合感染。在其他报告的基因型中，G1P[4]、G1P[6]、G2P[6]、G2P[8]、G4P[6]、G4P[8]、G9P[6]和G12P[6]在沙特阿拉伯的出现频率均低于2%。

在583个G分型分离株中，G1（52%，95% CI：29%至77%，I² = 0%）是沙特阿拉伯最常报告的，其次是G2（19%，95% CI：8%至32%，I² = 32.67%）和G9（11%，95% CI：4%至25%，I² = 98%）。在1995-2012年期间，G1（55%）最为流行，其次是G9（17%），而G2的流行率从1995-2004年的18%下降到2005-12年的3%。自2013年开始接种疫苗后，G2（42%）变得流行，其次是G1（37%）和G9（11%）。

在583个P分型分离株中，P[8]（78%，95% CI：36%至89%，I² = 0%）是沙特阿拉伯最常报告的，其次是P[4]（17%，95% CI：11%至25%，I² = 26.21%）和P[6]（3%，95% CI：2%至8%，I² = 0%）。在1995-2012年期间，P[8]（87%）最为流行，其次是P[4]（10%）。自2013年开始接种疫苗后，P[4]（42%）的流行率显著增加（p值0.005），而P[8]的流行率从87%降至55%。

不同的轮状病毒基因型在沙特阿拉伯的几个地区广泛分布。基因型G1P[8]在本研究涵盖的几乎所有地区均有报告，且患病率高于其他基因型。基因型G2P[4]在来自利雅得、阿西尔、吉达、达曼、吉赞和麦加的腹泻儿童中有报告。

沙特阿拉伯A组轮状病毒的季节性

在疫苗接种前时代，轮状病毒的最高患病率报告于2005-2012年（39%），其次是1985-1994年（37%）、1995-2004年（17%）。然而，在疫苗接种规划之后，2013-2024年期间的患病率显著下降至14%。2013年至2024年的数据代表接种疫苗后时期，1985年至2012年的数据代表接种疫苗前时期。轮状病毒感染在沙特阿拉伯全年均有报告。轮状病毒感染几率在冬季增加（aOD 2.4，95% CI：1.52至3.57，p值0.005），平均温度为16°C。我们还分析了接种疫苗后轮状病毒感染流行的几率。接种疫苗后，轮状病毒流行的几率显著降低（aOD 0.56，95% CI：0.25至0.73，p值0.001）。沙特阿拉伯轮状病毒感染的最高峰（70%，95% CI：50%–78%，p值0.001）出现在11月至次年3月。大多数研究（89%）中轮状病毒的季节性模式是一致的。

轮状病毒感染的临床特征

从10项研究中提取了轮状病毒感染儿童的临床表现数据。沙特阿拉伯共有1162名5岁以下轮状病毒阳性儿童表现出不同的症状。腹泻（86%，95% CI：65%至96%，p值0.01）是最常见的症状，其次是脱水（79%，95% CI：45%至86%，p值0.05）、呕吐（74%，95% CI：52%至78%，p值0.03）、发热（68%，95% CI：39%至74%，p值0.01）和腹痛（37%，95% CI：33%至64%，p值0.05）。100%（10项中的10项）的研究报告了腹泻，其次是脱水（90%，9/10）、呕吐（90%，9/10）和发热（80%，8/10）。轮状病毒阳性儿童发生严重腹泻（aOR：2.54，95% CI：1.64至2.84，p值0.05）、脱水（aOR：2.59，95% CI：1.82至3.19，p值0.005）和严重呕吐（aOR：1.76，95% CI：1.04至2.13，p值0.02）的风险更高。我们发现，2岁以下儿童（aOR：3.36，95% CI：2.59至3.76，p值0.05）感染轮状病毒的几率显著更高，而儿童性别与沙特阿拉伯轮状病毒发病率无关。

讨论

轮状病毒感染是沙特阿拉伯儿童发病的主要原因之一。自2013年起，轮状病毒疫苗接种已被纳入国家免疫规划，沙特阿拉伯的轮状病毒疫苗覆盖率（97%）位居全球前列。然而，关于轮状病毒感染的遗传多样性、流行病学、季节性和临床特征的研究在沙特阿拉伯仍然缺乏。我们进行这项研究是为了提供沙特阿拉伯疫苗接种前后轮状病毒感染的比较性见解。首先，这是沙特阿拉伯较早对疫苗接种前后轮状病毒进行荟萃分析的研究之一。轮状病毒感染的汇总患病率为34.3%（95% CI：2%至81%，p值0.001）。然而，我们发现不同研究间的患病率数据存在高度异质性。原因可能包括部分研究报告的是疫苗接种前的数据，而其他研究是接种期间和接种后的数据，以及影响沙特阿拉伯轮状病毒患病率的区域和季节因素。我们发现沙特阿拉伯轮状病毒患病率在疫苗接种前后有所下降。这种下降可能不仅仅代表疫苗接种的影响，其他因素如改善的卫生条件、早期诊断、适当的水处理、提高的认知和研究报告策略也可能有所贡献。这一发现与沙特阿拉伯先前的研究以及中东附近其他国家的报告相似，疫苗接种前患病率接近40%，欧洲儿童约为43%。然而，与在孟加拉国、土耳其和中国等中低收入国家进行的其他荟萃分析和监测研究相比，我们发现沙特阿拉伯5岁以下儿童的轮状病毒患病率略高。我们还发现，在达曼和麦加地区，接种疫苗后腹泻儿童中轮状病毒的患病率仍高于10%。这些数据要求对沙特阿拉伯轮状病毒的传播源进行持续监测。尽管沙特阿拉伯的轮状病毒疫苗接种规划在减轻轮状病毒腹泻负担方面被认为是成功的，但关于轮状病毒疫苗在发展中国家效力较低的报告以及疫苗压力下非包含基因型的出现可能是未来的挑战。

其次，我们发现研究集中在沙特阿拉伯达曼、利雅得、麦加、吉达、吉赞、麦地那和卡西姆等选定地区的一些固定医院。然而，缺乏真实的基于社区的监测数据。在这些基于医院的监测中，发现达曼和麦加的轮状病毒负担比其他地区更重。我们发现，与总体汇总患病率相比，接种疫苗后达曼和麦加、利雅得、吉达和奈季兰的轮状病毒患病率异质性较低。这可能是由于患病率下降、报告偏倚和缺乏基于社区的研究。轮状病毒可能不成比例的患病率需要进一步调查这些地区居民的饮用水、食物和卫生习惯。先前在印度、孟加拉国和中国的研究发现，受污染的水和食物是轮状病毒传播的主要来源，也是疾病负担较高的原因。

第三，我们发现沙特阿拉伯儿童腹泻中存在较高比例的合并感染病原体。约68%的研究报告存在腺病毒、诺如病毒、致病性大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌。此外，较少报告的基因型的传播以及合并感染可能在未来带来更高的腹泻疾病负担风险。与在发展中国家和发达国家进行的先前研究相比，我们也发现了儿童中非轮状病毒腹泻病原体的相似患病率。然而，与其他发达和发展中国家相比，沙特阿拉伯的监测和流行病学研究有限，应予以加强以反映轮状病毒疫苗接种后的病原体多样性。

第四，我们发现沙特阿拉伯所有轮状病毒病例均与A组轮状病毒相关（100%）。我们还发现流行分离株的基因型具有高度多样性。疫苗接种事件对改变沙特阿拉伯流行基因型的频率产生了显著影响。总体而言，G1P[8]、G2P[4]和G9P[8]的患病率高于其他基因型。然而，在2013年启动疫苗接种规划后，G1P[8]的频率下降，而G2P[4]在沙特阿拉伯增加。与先前的研究相比，我们发现G1P[8]在约旦和阿拉伯联合酋长国流行，G2P[4]在阿曼和也门流行，G2P[6]在伊拉克流行，G4P[8]在黎巴嫩流行（2010年之前）。接种疫苗开始后，G1P[8]和G9P[8]是也门、黎巴嫩和埃及等附近国家的主要基因型。基于附近国家的发现，我们的研究结果也表明，疫苗驱动的选择压力是沙特阿拉伯基因型转变的主要促成因素之一。尽管这些发现与中东和南亚其他国家的先前报告相似，但基因型G9P[8]的患病率显著低于其他国家。在其他基因型中，G4P[8]、G3P[8]和G12P[8]在疫苗接种规划前后以一致的频率出现。大多数地区的疫苗覆盖率在沙特阿拉伯较高。然而，基因型G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]和G12P[8]的流行频率相对高于其他G1基因型。本研究发现不同研究间某些基因型的相对频率存在较高异质性。潜在的根本原因可能包括缺乏来自相同地区的连续基因分型研究、缺乏社区监测数据以及缺乏强大的国家监测系统。北部地区的监测研究也缺乏。疫苗接种和覆盖频率对流行基因型的影响在沙特阿拉伯尚未得到充分研究。本研究表明，由于报告地区使用Rotarix疫苗接种，发生了基因型转变。这些发现与发达和发展中国家先前的发现强烈共鸣。此外，我们发现G1、G2和G9基因型以及P型中的P[8]和P[4]基因型在沙特阿拉伯患病率较高。G2和G9的发病率在接种疫苗后增加，而G1的发病率下降，这需要进一步研究以阐明疫苗接种对基因型分布的影响。

第五，轮状病毒感染的季节性在世界不同地区已得到充分研究。然而，在炎热干旱地区，季节性尚未得到充分探索。我们发现，在沙特阿拉伯，轮状病毒病例在冬季、日平均气温较低时激增。这一发现与全球先前的发现高度相似。此外，我们发现轮状病毒感染在沙特阿拉伯冬季的几率更高。然而，一些纳入的著作提到在6月至9月日温较高时发病率较高。这些数据要求进一步研究轮状病毒在沙特阿拉伯传播的季节性影响。

我们发现轮状病毒阳性儿童遭受不同的临床表现。轮状病毒阳性儿童在沙特阿拉伯发生严重腹泻、呕吐和发热的几率显著更高。这些发现与沙特阿拉伯先前的研究以及其他发展中国家的研究相似。在其他因素中，2岁以下儿童感染轮状病毒并出现严重健康后果的几率显著更高。原因可能有多种，包括2岁以上儿童可能因既往感染而具有轮状病毒抗体，以及免疫系统比2岁以下儿童更强。此外，实施疫苗接种后，轮状病毒感染的流行几率显著降低，这与发达国家的先前研究强烈共鸣。

本研究存在一些局限性，可在未来解决。首先，由于缺乏相关研究，我们无法添加任何轮状病毒疫苗接种数据。研究结果来自基于医院的监测，可能不能真实反映整个社区的患病率。为了更准确地了解轮状病毒的流行病学和遗传多样性，未来应将基于社区的监测和医院监测结合起来。此外，我们仅从七项研究中找到了基因型数据，这可能低估了沙特阿拉伯的实际多样性。未来应进行更具包容性的研究，纳入来自社区监测的更多样本，以反映流行的基因型。此外，本研究无法对分离基因型进行系统发育和突变分析。另外，不同论文中报告的诊断方法要么是ELISA，要么是RT-PCR。然而，我们发现所用诊断方法的异质性极小。未来的研究应以更严格的方式考虑这一点。未来，应纳入来自沙特阿拉伯全国的数据，以构建轮状病毒相关健康负担的完整图景。

结论

这是首个涵盖了沙特阿拉伯从1985年到2025年大部分研究的荟萃分析。本研究将提供对沙特阿拉伯轮状病毒流行病学的综合见解。我们发现疫苗接种前轮状病毒患病率较高，开始接种疫苗后，在沙特阿拉伯的一些地区，患病率从35%显著下降至约2%。然而，在一些地区，患病率仍高于10%。我们还发现，接种疫苗后，基因型G2P[4]和G9P[8]变得比G1P[8]更流行。本研究呼吁对轮状病毒进行更多的流行病学和基因型分析，并扩展到沙特阿拉伯所有地区。