综述：左旋多巴诱导的异动症的药物治疗进展

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Levodopa-induced dyskinesia in Parkinson’s disease: an updated review of pharmacological treatments

这篇综述系统梳理了帕金森病（PD）患者长期接受左旋多巴（Levodopa）治疗后出现的左旋多巴诱导的异动症（LID）的药物治疗策略。文章深入探讨了多巴胺能（如持续给药系统）和非多巴胺能（如靶向谷氨酸能、5-羟色胺能、腺苷A2A受体等通路）药物的作用机制、临床疗效及试验进展，指出金刚烷胺（Amantadine）是目前FDA批准的标准治疗，而伊曲茶碱（Istradefylline）等新药提供了补充选择。文章同时分析了众多候选药物临床试验失败或结果不一致的原因，强调了从临床前研究到临床应用转化的挑战，并对未来个体化治疗、新型递药系统和人工智能辅助药物发现等方向进行了展望。

　　

左旋多巴诱导的异动症的药物治疗进展

引言

帕金森病（PD）是全球第二大常见的神经退行性疾病，其患病率随年龄增长而增加。核心病理特征是中脑黑质多巴胺能神经元的退行性变和α-突触核蛋白的异常聚集。左旋多巴（Levodopa）作为最有效的多巴胺替代疗法，至今仍是PD治疗的基石。然而，长期左旋多巴治疗常导致一种致残性运动并发症——左旋多巴诱导的异动症（LID），表现为头、颈、躯干和肢体的不自主运动。约25%的患者在数年左旋多巴治疗后出现LID，10年后患病率可高达80%，严重损害患者的生活质量。LID的病理生理机制复杂，涉及多巴胺能系统（如脉冲式多巴胺受体刺激导致的突触可塑性异常）和非多巴胺能系统（如谷氨酸能、5-羟色胺能、腺苷能、去甲肾上腺素能通路的功能紊乱）的相互作用。

LID评估量表

临床实践中，多种评定量表用于评估LID的存在、严重程度及治疗反应。常用工具包括异常不自主运动量表（AIMS）、统一帕金森病评定量表（UPDRS）第四部分、运动障碍学会-UPDRS（MDS-UPDRS）的相关条目、Rush异动症评定量表（RDRS）、临床异动症评定量表（CDRS）以及统一异动症评定量表（UDysRS）等。这些工具为LID的量化评估和管理提供了重要依据。

药物治疗

当前LID的药物治疗策略主要围绕两大方向：一是优化多巴胺能刺激，力求更持续、稳定的受体激活；二是靶向非多巴胺能通路，以预防或减轻异动症状。

多巴胺能药物

• •
  多巴胺替代疗法：降低左旋多巴总剂量是减少LID风险的关键策略。左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（LCIG）通过便携式输注泵实现持续肠道输注，模拟生理性多巴胺能刺激，有助于稳定血浆药物浓度，减少运动波动和异动症。新型缓释制剂如AP09004通过其特殊结构延长左旋多巴吸收时间，在临床试验中显示出减少“关”期时间且不增加异动症的潜力。
• •
  多巴胺受体激动剂：普拉克索（Pramipexole）、罗匹尼罗（Ropinirole）、罗替高汀（Rotigotine）等非麦角类多巴胺激动剂，特别是其缓释或透皮制剂，可通过维持稳定的血药浓度，延迟LID的发生并减少其严重程度。新型激动剂他瓦帕同（Tavapadon）具有受体选择性高和递送方式创新的特点，可能改善耐受性和疗效。
• •
  持续多巴胺能刺激：阿扑吗啡（Apomorphine）作为强效多巴胺激动剂，可通过便携式泵进行皮下持续输注，实现持续的多巴胺能刺激，有效改善运动波动，并可能对情绪障碍、幻觉等非运动症状产生积极影响。

非多巴胺能药物

• •
  谷氨酸能药物
  • •
    金刚烷胺（Amantadine）：作为一种非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，金刚烷胺是迄今美国FDA批准的用于治疗LID的主要药物。其即时释放（IR）剂型虽有效，但需每日多次服药，血药浓度波动大。新型缓释制剂（ER，如ADS-5102）和结合即时与缓释特性的OS320（如ALLAY-LID研究中的制剂）可实现一日一次给药，稳定血药浓度，显著降低异动症严重程度（UDysRS评分），增加无麻烦异动症的“开”期时间，且安全性良好。
  • •
    美金刚（Memantine）：作为选择性更高的NMDA受体拮抗剂，美金刚在短期临床试验中显示出减少异动症持续时间的趋势，但对严重程度的改善作用有限，且个体反应差异大。
  • •
    其他NMDA/谷氨酸调节剂：雷马西胺（Remacemide）在临床研究中显示出改善运动波动的趋势。右美沙芬/奎尼丁（Dextromethorphan/Quinidine, DM/Q）组合在小型试验中能显著降低LID的峰值严重程度。利鲁唑（Riluzole）在临床前研究中显示出潜力，但临床试验结果不一致。代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）拮抗剂，如马沃格鲁兰特（Mavoglurant, AFQ056）和地普拉格鲁兰特（Dipraglurant, ADX 48621），通过抑制纹状体过度活跃的谷氨酸能信号减轻LID，但马沃格鲁兰特的后续开发面临疗效不一致的挑战，地普拉格鲁兰特在短期（14天）内显示出疗效。然而，靶向α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）的拮抗剂吡仑帕奈（Perampanel）在临床前模型中有效，却在临床试验中未能显著改善LID，提示动物模型与人类疾病的差异及需要更高选择性的AMPAR拮抗剂（如靶向钙离子渗透性AMPAR的IEM-1460）。
  • •
    代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）正性变构调节剂（PAMs）：如Foliglurax，在临床前灵长类模型中能改善运动障碍和LID，但其II期临床试验未能达到主要终点（减少每日“关”期时间），对异动症的改善也未达显著性，反映了该靶点从临床前到临床转化的挑战。
• •
  5-羟色胺（5-HT）能药物
  • •
    氯氮平（Clozapine）：这种非典型抗精神病药通过拮抗5-HT_2A/2C受体等多种机制减少LID持续时间，但因其有引发粒细胞缺乏症的风险，需严格血细胞监测，限制了广泛应用。
  • •
    艾托哌嗪（Eltoprazine）：作为一种5-HT_1A/1B受体激动剂，它能抑制5-羟色胺神经元过度将左旋多巴转化为多巴胺，从而减少纹状体多巴胺的异常波动。在动物和早期临床试验中，艾托哌嗪能减轻LID严重程度，且不影响左旋多巴的抗帕金森病疗效。
  • •
    沙立佐坦（Sarizotan）：具有5-HT_1A受体激动和D2受体家族部分拮抗/激动活性。尽管在部分临床试验中显示出改善异动症持续时间的效果，但未能显著增加“无异动症的開期时间”，高剂量还可能增加“关”期。
• •
  γ-氨基丁酸（GABA）能药物
  • •
    基于内源性大麻素系统（通过CB1和CB2受体）调节基底节环路的功能，大麻素类药物曾被探索用于LID治疗，但其确切作用和疗效尚不明确。
• •
  去甲肾上腺素能药物
  • •
    非帕美唑（Fipamezole）：作为一种α_2A肾上腺素能受体拮抗剂，它可能通过增加去甲肾上腺素释放和稳定多巴胺能波动来减轻LID。在部分患者亚组（如美国队列）中显示出剂量依赖性的改善，且耐受性良好。
  • •
    伊达唑嗪（Idazoxan）：同为α₂肾上腺素能受体拮抗剂，在临床前模型中有抗异动症作用，但临床试验因疗效不显著和较高发生率的不良反应（如潮红、头痛、恶心、呕吐）而受限。

其他疗法

• •
  左乙拉西坦（Levetiracetam, LEV）：一种抗癫痫药，通过调节突触囊泡蛋白2A（SV2A）等机制影响神经元同步化。最大的双盲随机对照试验（VALID-PD）显示，采用缓慢滴定至中等剂量（1000 mg/天）的方案可减少异动症持续时间，且耐受性优于早期采用快速滴定或高剂量的研究。
• •
  单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂：如沙芬酰胺（Safinamide），不仅抑制多巴胺降解，还具有调节谷氨酸释放、阻断电压门控钠通道等多重作用，有助于减少异动症发生。
• •
  儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂：如恩他卡朋（Entacapone）、托卡朋（Tolcapone）和奥匹卡朋（Opicapone），通过抑制左旋多巴的外周代谢延长其半衰期，提供更持续的多巴胺能刺激，从而减少运动波动和LID风险。奥匹卡朋因其长效和良好安全性受到关注。
• •
  腺苷A_2A受体拮抗剂
  • •
    伊曲茶碱（Istradefylline）：作为一种高选择性腺苷A_2A受体拮抗剂，它通过抑制基底节间接通路（“停止”通路）的过度活动来发挥作用。多项随机对照试验证实，伊曲茶碱（20或40 mg/天）作为左旋多巴的辅助治疗，能显著减少每日“关”期时间，增加“良好开期”时间，且不加重异动症，安全性良好。它于2019年获得美国FDA批准，是重要的非多巴胺能治疗选择。

深部脑刺激（DBS）对LID药物治疗策略的影响

DBS，特别是丘脑底核（STN）或苍白球内侧部（GPi）脑深部电刺激，是治疗晚期PD运动并发症的有效手段。DBS可通过直接调节基底节活动，显著减少左旋多巴等效日剂量（LEDD）达30%–50%，从而降低LID风险和对高剂量多巴胺能药物的依赖。DBS与左旋多巴联用具有协同效应，能产生优于单一治疗的运动改善。然而，术后过度减少LEDD可能导致动力缺乏、抑郁等问题，并削弱DBS与左旋多巴的协同作用。因此，术后管理需在减少药物和维持协同效益之间取得平衡。对于药物难治的复杂LID（如左旋多巴诱导的双相样异动症），GPi-DBS尤其有效。DBS是药物治疗的重要补充，但并未完全取代药物治疗的基础地位。

讨论与展望

尽管经过数十年研究，LID的管理仍是PD治疗中的重大挑战。目前，金刚烷胺仍是唯一被广泛确认有确切疗效的标准化疗药物，伊曲茶碱提供了有价值的非多巴胺能补充。许多靶向谷氨酸能、5-羟色胺能等通路的候选药物在临床前研究中表现出潜力，但在临床试验中常因疗效不一致、安全性问题或试验设计差异（如样本量小、疗程短、终点指标选择、个体差异和安慰剂效应）而未能成功转化。不同地区药物审批和可及性的差异也影响了治疗策略的统一。未来的研究方向应包括：发现可预测LID发生或治疗反应的生物标志物；开展设计严谨的大规模多中心临床试验验证有前景的候选药物；发展基于病理生理亚型的个体化治疗策略；结合新型药物递送技术和人工智能辅助药物发现平台。通过整合机制见解、创新药理学和个体化治疗模式，有望最终克服这一困扰帕金森病患者的致残性并发症。

结论

左旋多巴诱导的异动症的管理仍面临诸多未满足的需求。金刚烷胺是当前药物治疗的基石，而大多数非多巴胺能策略的疗效尚不稳定或有限。存在的关键差距包括：缺乏可靠的预测生物标志物；验证候选药物的大规模多中心试验不足；对患者特异性病理生理亚型的理解不够；以及地区间的治疗可及性差异。未来研究应优先关注生物标志物发现、标准化的大型临床试验以及结合精准药理学和先进递药技术的综合方法，以弥合转化鸿沟，推动LID的个体化有效管理。