长期低剂量间歇性雷帕霉素对SAMP8和SAMR1小鼠葡萄糖代谢及免疫系统的调控作用

《Frontiers in Immunology》：Effects of Long-term low-dose intermittent rapamycin administration on glucose metabolism and immune system of SAMP8 and SAMR1 mice

本研究系统探讨了长期低剂量间歇性雷帕霉素（RAPA）干预对加速衰老模型SAMP8小鼠及正常衰老对照SAMR1小鼠葡萄糖代谢与免疫功能的差异化调控。通过PET-CT成像、高分辨率呼吸测定及流式细胞术等多维度分析，发现RAPA可显著改善肝脏线粒体ATP合成效率与呼吸控制比，但会以品系特异性方式引起免疫抑制（如降低脾脏FoxP3+ Treg细胞比例）。研究为优化mTOR抑制剂在抗衰老领域的临床应用提供了重要实验依据。

　　

长期低剂量间歇性雷帕霉素对SAMP8和SAMR1小鼠葡萄糖代谢及免疫系统的调控作用

衰老是一个伴随生理完整性逐渐衰退的自然过程，而雷帕霉素（RAPA）作为mTOR（mechanistic target of rapamycin）通路的抑制剂，已显示出延缓衰老的潜力。然而，其对葡萄糖代谢和免疫功能的影响因给药剂量与方案的不同存在差异。本研究以加速衰老模型SAMP8（Senescence-Accelerated Mouse Prone 8）小鼠及正常衰老对照SAMR1（Senescence-Accelerated Mouse Resistant 1）小鼠为对象，探讨了长期低剂量间歇性RAPA干预对葡萄糖代谢、免疫表型及线粒体功能的调控作用。

动物与给药方案

实验选用12周龄雄性SAMP8与SAMR1小鼠，以每5天一次、每次0.78 μg/kg的剂量经口灌胃给予RAPA，持续6个月。对照组仅给予溶剂。所有操作均符合动物伦理规范。

体内葡萄糖代谢评估

通过氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（¹⁸F-FDG PET）技术分析组织葡萄糖摄取情况。结果显示，SAMP8对照组小鼠在肌肉、肝脏、心脏和膀胱中的葡萄糖摄取均显著高于SAMR1对照组，反映其基础代谢状态异常。RAPA处理后，SAMP8小鼠膀胱中的¹⁸F-FDG信号显著降低，但该变化可能与尿液排泄有关，而非直接代谢效应。两组小鼠的血糖水平在干预后均未出现显著改变。

线粒体呼吸功能

从肝脏分离线粒体，利用Clark型氧电极检测其呼吸功能。RAPA处理显著提升了两种品系小鼠线粒体在State 3（ADP刺激）下的耗氧量，表明ATP合成能力增强。此外，SAMR1小鼠的呼吸控制比（Respiratory Control Ratio）亦明显提高，提示其氧化磷酸化耦合效率得到改善。

免疫表型分析

通过流式细胞术对脾脏和胸腺淋巴细胞亚群进行定量。SAMP8对照组小鼠脾脏中CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、FoxP3⁺调节性T细胞（Treg）及CD19⁺ B细胞数量均低于SAMR1对照组，且CD4⁺/CD8⁺比值发生倒置，呈现典型的免疫衰老特征。RAPA干预进一步降低了SAMP8小鼠脾脏中FoxP3⁺ Treg细胞的比例，而在SAMR1小鼠中则引起胸腺CD3⁺ T细胞总数下降。

淋巴细胞增殖与细胞因子分泌

体外ConA刺激实验显示，RAPA显著抑制了SAMR1小鼠脾脏淋巴细胞的增殖能力，但SAMP8小鼠的增殖反应相对较强。细胞因子检测发现，SAMP8对照组小鼠在刺激后白细胞介素-4（IL-4）分泌水平显著低于SAMR1对照组，提示其Th2型免疫应答能力受损，而RAPA处理未显著改变这一趋势。

讨论

SAMP8小鼠因其早衰特性及缩短的寿命，成为研究衰老相关机制的理想模型。本研究发现，该品系在基础状态下即存在多组织葡萄糖摄取升高、淋巴细胞数量减少及Th2细胞因子分泌能力下降等代谢与免疫异常。RAPA虽能有效增强线粒体功能，但其免疫抑制效应在低剂量间歇给药下仍然存在，且表现出品系特异性：在SAMP8中主要影响脾脏Treg细胞，在SAMR1中则更显著地抑制胸腺细胞数量与淋巴细胞增殖。这些结果提示，RAPA在改善能量代谢的同时，可能加剧某些免疫衰老表型。

结论

长期低剂量间歇性RAPA干预能有效提升小鼠肝脏线粒体呼吸效率与能量代谢水平，但在免疫调控方面存在品系差异性抑制效应。该研究为今后开发基于mTOR靶点的抗衰老策略提供了重要依据，强调需根据个体衰老状态与免疫基础制定个性化给药方案，以平衡其疗效与安全性。未来需进一步结合肠道菌群、细胞凋亡与自噬通路等机制深入探索RAPA的多系统作用网络。