综述：外周炎症在谵妄中的作用：一项系统性综述与荟萃分析

《Brain and Behavior》：A Systematic Review and Meta-Analysis of the Role of Peripheral Inflammation in Delirium

本综述系统分析外周免疫反应与谵妄的关联，揭示术前中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、C反应蛋白（CRP）、白细胞计数和白细胞介素-6（IL-6）升高及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）降低预示谵妄风险，谵妄期间则呈现IL-6、皮质醇、白细胞计数、CRP和NLR显著增高，为靶向炎症通路防治谵妄提供理论依据。

　　

ABSTRACT

谵妄的病理生理机制尚不明确，但炎症的重要性已被广泛认可。本研究通过系统性综述与荟萃分析，探讨住院成人患者外周免疫系统变化与谵妄发生之间的关联。

1 引言

谵妄是一种急性神经精神疾病，表现为注意力和认知功能改变。其病理生理机制虽未完全阐明，但炎症的核心作用得到公认。常见诱因包括感染和手术，二者均可引发外周免疫反应，激活免疫细胞并释放炎症介质，进而通过多种途径影响大脑功能。谵妄在重症监护患者中尤为常见，危重疾病（如脓毒症、创伤或手术）导致的免疫失调可能是其高发的重要原因。随着年龄增长，谵妄风险显著增加，同时免疫系统出现衰老性变化（即免疫衰老），其特征是促炎介质背景水平升高和抗炎介质减少。免疫衰老还与衰弱增加相关，而衰弱是谵妄的另一个重要风险因素。因此，危重疾病、年龄和衰弱带来的免疫细胞功能变化可能有助于解释谵妄的病理生理机制。

由于研究人类中枢免疫反应存在技术困难，该领域研究主要比较了谵妄发作期间患者与无谵妄患者的外周炎症标志物和免疫细胞功能。本综述旨在探究与年龄相关的外周免疫系统变化：（1）在谵妄发生前（作为谵妄风险的标志物）和（2）在谵妄发作期间，是否与住院成人谵妄的发生发展相关。与此前的综述通常只关注单一人群（如术后患者或重症监护患者）不同，本研究旨在探讨跨临床亚人群是否存在共性的外周免疫反应差异。此外，既往综述多聚焦于炎症生物标志物，这些标志物在识别谵妄方面临床效用有限，对其病理生理机制的阐释也有所不足。本研究认为，纳入对外周免疫细胞表型和功能的研究至关重要。这是该主题迄今最全面的综述，因为它同时评估了谵妄发生前和发作期间的外周免疫反应，纳入了所有临床人群住院成人的研究，并包含了对外周免疫细胞功能而不仅仅是生物标志物的研究。

2 方法

2.1 检索策略

于2018年6月检索Embase和MEDLINE数据库，并于2022年7月更新检索。限制条件为英语论文，时间范围从1980年（谵妄首次被纳入DSM III）至今。此外，还对所有纳入文献的参考文献进行了手动检索，利用科学引文索引进行前向引文检索，并检索了研究注册库以识别进行中的研究。检索词为“delirium” AND “inflammation”。同义词完整列表见补充材料。

2.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）任何医疗环境下的成人（18岁以上）患者；（2）使用《精神疾病诊断与统计手册》（DSM）标准或经DSM标准验证的工具测量谵妄患病率或发病率，排除纯酒精戒断性谵妄；（3）通过外周免疫细胞组成或功能、细胞因子、趋化因子或其他外周炎症标志物水平来测量外周免疫系统功能或免疫反应。排除标准：（1）动物研究；（2）儿科人群（所有参与者<18岁）；（3）系统或叙述性综述、病例报告或病例系列、社论、信件或会议摘要；（4）非英语文献。检索后，返回大量评估系统性红斑狼疮（SLE）患者神经精神症状（包括谵妄）的论文，这些研究与研究问题无关，因此增加了排除标准（5）：所有患者均患有SLE。

2.3 数据提取

将检索结果导入Excel表格。两位作者独立审查标题和摘要以评估资格（H.C.M.和L.L.M.）。由两位作者进一步评估所选文献的全文以确认资格（H.C.M.和L.L.M.）。任何分歧均与第三位作者（T.A.J.）讨论。随后由一位作者从论文中提取数据（H.C.M., L.L.M., T.A.J., S.A.）。如果已测量谵妄与非谵妄患者组的外周炎症水平但无法提取数据，则通过电子邮件联系作者，并在两周后发送跟进邮件。若未收到回复，则该研究或被排除，或仅纳入定性综合。

2.4 数据处理

提取的数据分为三组：（1）评估谵妄发生前外周免疫反应的研究；（2）评估谵妄期间外周免疫反应的研究；（3）记录在谵妄组中同时纳入了患病率（入院时存在）和发病率（入院期间发生）参与者，因此无法分配到第1组或第2组的研究。提取的数据完整列表以及定量数据提取的详细信息见补充材料。

2.5 荟萃分析

若某项外周免疫反应测量指标有5项或以上研究提供定量结果，则使用Review Manager Version 5.3进行荟萃分析。在综述过程中观察到，对于某些细胞因子，部分研究报告相当比例参与者的水平低于检测限，而其他研究未报告此信息。此外，并非所有研究都报告了如何处理不可检测的细胞因子。因此决定，如果某项研究报告特定细胞因子有高比例（>30%）的不可检测结果，则其他测量该细胞因子的研究若未解释如何处理不可检测细胞因子，或未描述低于检测限结果的百分比，或若>30%样本低于检测限，则将其从荟萃分析中排除。采用均数差（MD），使用Wan等方法将中位数和四分位距（IQR）转换为均数和标准差（SD）。若未报告单位、报告对数值或未提供范围测量，则该研究被排除在荟萃分析之外。使用I2评估异质性。若异质性≥50%，则使用随机效应模型；否则选择固定效应模型。使用漏斗图对称性评估发表偏倚。按临床人群、是否进行了中位数到均数的转换、谵妄前研究是否确认基线时无谵妄、以及谵妄期间研究是否确认测试时存在谵妄进行分组，进行了亚组和敏感性分析。

2.6 数据可视化展示

制作了表格，列出纳入定性和定量综合的所有研究，详细说明了主要研究特征、主要发现，见补充材料。编制了定性综述所纳入研究的可视化图示作为结果摘要。荟萃分析结果汇总于表中，并进行了确定性评估，还为每项分析制作了森林图。

2.7 偏倚风险评估

由一位作者（H.C.M.）使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）对队列或病例对照研究进行偏倚风险评估。研究分为低偏倚风险（队列研究7-9或7-10分）、中度偏倚风险（4-6分）和高偏倚风险（0-3分）。高风险偏倚研究未纳入荟萃分析。

2.8 确定性评估

通过考虑敏感性分析结果、异质性、偏倚风险和发表偏倚评估来评估每项荟萃分析结果的确定性。

3 结果

检索共获得1661条记录进行资格评估，最终149项记录纳入定性综合，92项纳入定量综合（荟萃分析）。详细信息见图1。

从纳入的研究中识别出97种不同的外周炎症测量指标（见补充材料），并提取了数据。

共识别出94项记录测量谵妄前的外周免疫反应，87项测量谵妄期间的外周免疫反应，14项测量混合（患病和发病）谵妄人群。研究涵盖了广泛的临床专业，以外科专业最为常见（补充材料）。纳入研究使用了十种诊断工具，混淆评估方法（CAM）或重症监护室混淆评估方法（CAM-ICU）是最常用的工具（补充材料）。在测量谵妄前外周免疫反应的研究中，仅44/94（46.8%）确认基线时无谵妄。在测量谵妄期间外周免疫反应的研究中，27/88（30.7%）未确认测试时存在谵妄。

3.1 定量综合

92项记录被纳入定量综合，共进行了16项独立的荟萃分析。除谵妄前测量的IGF-1以及谵妄期间测量的皮质醇和白细胞计数外，其余分析均采用随机效应模型。荟萃分析结果见表1，并附有确定性评估。

3.1.1 谵妄前的测量——谵妄风险

31项记录纳入C反应蛋白（CRP）分析，17项纳入白细胞介素-6（IL-6）分析，20项纳入白细胞计数分析，7项纳入胰岛素样生长因子-1（IGF-1）分析，14项纳入中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）分析，5项纳入皮质醇分析，6项纳入中性粒细胞计数分析，7项纳入淋巴细胞计数分析，7项纳入血小板与淋巴细胞比值（PLR）分析。

在谵妄发生前测量时，与未发生谵妄者相比，发生谵妄者的CRP（MD 2.80, 95% CI 1.46-4.14, p<0.0001）、IL-6（MD 1.66, 95% CI 0.53-2.79, p=0.004）、白细胞计数（MD 0.52, 95% CI 0.14-0.90, p=0.007）和NLR（MD 1.00, 95% CI 0.53-1.48, p<0.0001）均显著更高。而发生谵妄者的IGF-1显著更低（MD -1.47, 95% CI -2.16至-0.79, p<0.0001）。发生谵妄与未发生谵妄者之间的皮质醇、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数或PLR无显著差异。

计划内的亚组分析显示，在内科、急诊外科和卒中研究中，谵妄前测量的CRP在谵妄组中显著更高，但在择期外科、肿瘤科、重症监护或混合外科中则不显著。在肿瘤科研究中，谵妄前测量的IL-6在谵妄组中显著更高，但在择期、急诊、混合外科或重症监护中则不显著。在急诊外科、混合外科、内科和卒中研究中，发生谵妄者的白细胞计数显著更高，但在择期外科、肿瘤科或重症监护中则不显著。敏感性分析证实，在报告了均值且无需转换的研究亚组中，CRP和NLR仍然显著更高，IGF-1仍然显著更低，但IL-6或白细胞计数则不显著。在确认基线无谵妄的研究亚组中，谵妄患者的CRP、IL-6和NLR显著更高，IGF-1显著更低，但白细胞计数则不显著。亚组分析的完整结果见补充材料。

3.1.2 谵妄期间的测量——谵妄效应

30项记录纳入CRP分析，26项纳入IL-6分析，9项纳入皮质醇分析，11项纳入白细胞计数分析，7项纳入NLR分析，5项纳入中性粒细胞计数分析，5项纳入淋巴细胞计数分析。

在谵妄期间测量时，与无谵妄者相比，谵妄患者的CRP（MD 9.92, 95% CI 5.47-14.37, p<0.0001）、IL-6（MD 21.29, 95% CI 11.78-30.80, p<0.0001）、皮质醇（MD 159.6, 95% CI 120.52-198.68, p<0.00001）、白细胞计数（MD 0.79, 95% CI 0.51-1.07, p<0.00001）和NLR（MD 1.95, 95% CI 0.23-3.67, p=0.03）均显著更高。中性粒细胞或淋巴细胞计数无差异。

计划内的亚组分析显示，在急诊外科、混合外科、肿瘤科和卒中研究中，谵妄期间测量的CRP在谵妄组中显著更高，但在择期外科、内科或重症监护中则不显著。在卒中和重症监护研究中，谵妄期间测量的IL-6在谵妄组中显著更高，但在肿瘤科、急诊外科、择期外科、混合外科和内科中则不显著。在重症监护、卒中和混合外科研究中，谵妄期间测量的白细胞计数在谵妄组中显著更高，但在肿瘤科或老年医学科中则不显著。敏感性分析证实，在报告了均值且无需转换的研究亚组中，IL-6、皮质醇和白细胞计数在谵妄组中仍然显著更高，但CRP和NLR则不显著。在确认测试时存在谵妄的研究亚组中，IL-6、皮质醇和白细胞计数在谵妄组中显著更高，但CRP或NLR则不显著。亚组分析的完整结果见补充材料。

3.2 定性综合

156项记录纳入定性综合，完整结果可查看补充材料。图6以图形方式展示了定性综合结果，揭示许多研究测量了最常见的炎症因子，但结果通常存在较大差异。下文介绍了那些不符合荟萃分析条件但报告了与谵妄可能存在关联的不太常见的炎症因子的测量结果。测量免疫细胞功能的研究结果也在正文中报告，因为这些结果在以往的综述中未曾报告。

3.2.1 急性期蛋白

最常评估的急性期蛋白是CRP，其结果已在荟萃分析中呈现。纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）是一种响应促炎细胞因子在肝脏中产生的蛋白质，有一些证据表明其与谵妄相关。两项报告同一数据集的研究发现，发生谵妄者术前PAI-1水平显著高于未发生者。然而，一项研究未报告关联。一项记录测量了谵妄期间的PAI-1，发现谵妄患者从术前到术后第1天的PAI-1升高幅度显著更大。

3.2.2 细胞因子和趋化因子

许多研究测量了细胞因子和趋化因子，IL-6的结果已在荟萃分析中呈现。定性综合中包括的大多数其他细胞因子和趋化因子关联证据有限。然而，4/6测量谵妄期间白细胞介素-2（IL-2）的研究报告称，谵妄患者的IL-2水平显著高于非谵妄患者，1/6研究报告谵妄患者的IL-2变化显著更大。一项研究发现谵妄患者的巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）显著更高。另一项研究报告脓毒症相关脑炎患者的肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF-6）和S100A8显著更高。一项研究发现S100A12与谵妄独立相关，另一项研究发现可溶性纤维蛋白原样蛋白2（sFGL2）是谵妄的独立预测因子。一项研究发现谵妄期间单核细胞趋化蛋白（MCP-1）/CCL2显著更高。两项报告同一数据集的研究和另一项测量混合人群谵妄的研究报告称，谵妄患者从术前到术后第1天的MCP-1变化显著更大。然而，仅1/3的研究报告发生谵妄者谵妄前的MCP-1高于未发生者，2/3未发现关联。

3.2.3 其他炎症标志物

其他可能与谵妄相关的炎症标志物包括降钙素原（PCT），它是钙调素的前体，随炎症而升高，3/4的研究发现其水平或峰值在谵妄患者中显著更高。新蝶呤（Neopterin）是免疫系统激活的生物标志物，2/3的研究发现发生谵妄者谵妄前水平显著更高，1/2研究发现谵妄期间水平显著更高，两项混合人群研究发现曾患谵妄者水平显著高于从未患者。髓过氧化物酶（MPO）是一种参与中性粒细胞杀菌的酶，1/2研究发现其谵妄前水平显著更高，一项研究发现谵妄期间水平显著更高。几丁质酶3样蛋白1（CH13L1）是一种参与炎症的糖蛋白，一项研究报告它是谵妄术前和术后模型中唯一的蛋白质预测因子。

3.2.4 免疫细胞

许多研究报告了免疫细胞计数、比例和比值，并已纳入荟萃分析。然而，一些免疫细胞比值仅在少数研究中报告，但提供了与谵妄关联的证据。两项研究测量了谵妄前的血小板与白细胞比值（PWR），均报告发生谵妄者的PWR显著更低。四项研究测量了谵妄期间的PWR，均报告谵妄患者的PWR更低。一项研究测量了谵妄前单核细胞与淋巴细胞比值（MLR），报告发生谵妄者水平更高。一项研究测量了谵妄期间血小板与中性粒细胞比值（PNR），报告谵妄组PNR更低。

仅有少数研究测量了免疫细胞功能，结果相互矛盾。一项研究报告谵妄前NK细胞活性与谵妄发生无关联，但发现发生谵妄者在入院第1天和第2天之间的活性变化更大。另一项研究则报告谵妄与非谵妄患者的NK细胞活性无差异。一项研究发现谵妄患者单核细胞的细胞因子产生降低，但另外两项研究报道单核细胞和白细胞细胞因子产生无差异。

3.3 偏倚风险

纳入研究中的大多数记录具有中度（队列研究61%，病例对照60%）和低度偏倚风险（队列研究34.8%，病例对照40%）。在纳入谵妄前CRP、IL-6和白细胞计数以及谵妄期间CRP、IL-6和皮质醇荟萃分析的研究中，偏倚风险较高。详细信息见补充材料。使用漏斗图评估了每项荟萃分析的发表偏倚。谵妄前测量的IL-6和CRP的漏斗图呈现不对称形态，提示存在高度发表偏倚（补充材料）。

4 讨论

由外周免疫反应引发的炎症是谵妄病理生理学中一个生物学上合理的过程，本综述证实了炎症在谵妄发生前（可能是风险标志物）和谵妄发作期间均存在升高。尽管研究的外周免疫反应测量指标存在变异性，但多数研究包含了一些可溶性标志物，使我们能够对16项测量指标进行荟萃分析。谵妄发生前测量时，发生谵妄者的NLR、CRP、IL-6和白细胞计数显著更高，IGF-1显著更低。谵妄期间测量时，谵妄患者的IL-6、皮质醇、白细胞计数、CRP和NLR显著更高。定性综合为降钙素原（PCT）和新蝶呤与谵妄的关联提供了额外证据。还有证据表明谵妄发作期间IL-6、IL-2、MCP-1、sTNFR和sIL-2R水平升高。本系统综述证实了谵妄发生前和期间广泛炎症标志物的变化存在，但这些标志物在发生谵妄的人群中临床实用性有限。荟萃分析中包含的这些标志物的均数差幅度在个体患者水平上不具有临床相关性。虽然测量这些可溶性标志物很方便，但它们是免疫反应的产物。很少有研究通过评估免疫细胞功能来测量免疫反应的启动。

4.1 与其他荟萃分析的比较

此前有两项相关的谵妄外周免疫反应研究的荟萃分析。一项评估了重症监护环境下谵妄期间的液体生物标志物，另一项测量了老年人术前的生物标志物。Noah等人报告发生术后谵妄的老年患者术前IL-6显著更高。虽然我们发现总体更高的IL-6与发生谵妄相关，但在亚组分析中，混合、急诊或择期手术中未发现显著关联。这种结果差异可能由年龄截断值不同解释，表明IL-6可能在老年谵妄风险人群基线时升高，但在更广年龄范围人群中则不升高。作者对纳入荟萃分析的研究限制非常严格，这也可能解释结果差异。Chan等人报告重症监护患者谵妄期间IL-6显著更高。这与我们发现的谵妄期间IL-6更高以及在重症监护亚组中得到证实的结果一致。他们还报告了更高的白细胞介素-1受体拮抗剂（IL-1RA），但我们认为没有足够数据进行此项测量的荟萃分析。他们报告CRP与谵妄无关联。虽然我们发现了总体关联，但在重症监护亚组中也未发现关联，与其结果一致。本综述为理解多种临床人群中谵妄病理生理学的重要方面提供了有益证据，但应谨慎将这些结果外推至特定人群。

4.2 所综述研究的局限性

我们确定了纳入综述的研究存在两个关键的局限性主题。首先，围绕谵妄评估和诊断存在担忧。评估并非总是在最佳时间进行。在测量谵妄前外周免疫反应时，研究者并非总是确认谵妄不存在。类似地，在测量谵妄期间外周免疫反应时，研究者并非总是确认参与者在测试时存在谵妄。我们试图通过亚组分析减少对荟萃分析的影响。结果表明，我们应该更确定CRP、白细胞计数和NLR与谵妄前测量相关，以及IL-6、皮质醇和白细胞计数与谵妄期间测量相关。此外，随访时间并不总是足够长以识别谵妄。大量研究在触发因素后对患者随访少于三天，这可能导致部分参与者被错误分类。大多数研究未提供信息说明随访谵妄筛查中是否存在缺失数据，或研究者筛查参与者时是否对实验室结果设盲。最后，很少有研究考虑谵妄表型是否影响结果，因此我们无法收集此信息。

其次，研究炎症细胞因子的研究存在特定局限性。细胞因子水平常常低于检测限，尤其是在炎症触发前的基线测量时。说明如何处理这些值以及有多少百分比的样本具有不可检测水平非常重要。我们在荟萃分析中通过选择不纳入未提供此信息的研究（如果任何其他研究报告了高比例的不可检测水平）来解决这个问题。数据因未报告单位、单位不正确或没有足够数据进行荟萃分析而需要排除也存在局限性。

4.3 本综述的局限性

谵妄本质上是一种异质性疾病，具有多种有时是多重触发因素。这不可避免地导致任何荟萃分析中存在高度异质性。然而，它使我们能够就谵妄得出广泛的结论。由于公认的高异质性，我们在大多数荟萃分析中使用了随机效应模型，结果主要与更特定人群的综述一致。研究中报告的数据通常是非参数性的，并报告中位数。使用常用方法将这些转换为均值用于荟萃分析；然而，这些数据可靠性较差。进行了亚组分析以确认纳入这些数据是否改变了结果。我们可以更确定谵妄前的CRP、IGF-1和NLR，以及谵妄期间的IL-6、皮质醇和白细胞计数与谵妄相关。使用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险，大多数研究具有低或中度偏倚风险。该评估方法的一个局限性是回顾性研究的评分往往高于前瞻性研究。我们知道谵妄常常未被识别，回顾性检查记录以诊断的研究可能更不准确，但被归类为低偏倚风险。此外，该评估对于来自随机对照试验的数据效果不佳。本综述的一个优势是内容广泛，并努力确保纳入所有可用数据。然而，很难考虑发表偏倚。谵妄前CRP和IL-6的荟萃分析似乎存在高度发表偏倚，在得出结论时应考虑这一点。最后，本综述侧重于外周炎症的测量；然而，谵妄是一种大脑疾病，外周变化在多大程度上反映中枢神经系统尚不清楚。

4.4 对未来研究的启示

目前已有近50项研究测量了谵妄中的IL-6，显示水平略微更高。十项研究测量了白细胞介素-10（IL-10），均未发现与谵妄存在关联。这种方法论未能产生临床相关结果表明，是时候超越测量相同可溶性炎症标志物的研究了。未来的研究需要纠正常见的方法学问题，以提供可用的结果，使我们更接近理解谵妄。一种方法是研究近期研究中涉及的新炎症标志物。例如，肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）、钙结合蛋白S100A8和S100A12、可溶性纤维蛋白原样蛋白2（sFGL2）以及细胞因子巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）。一个更雄心勃勃和创新的方法是超越代表单一时间点炎症过程终点的标志物，专注于免疫反应的启动和随之而来的细胞反应。这可能会开启谵妄研究的新时代。

5 结论

与年龄相关的外周免疫反应和炎症变化在谵妄中发挥作用。谵妄发生前测量时（作为谵妄风险的衡量指标），有证据表明发生谵妄者的NLR、CRP、IL-6和白细胞计数显著更高，IGF-1显著更低。谵妄期间测量时，有证据表明谵妄患者的IL-6、皮质醇、白细胞计数、CRP和NLR显著更高。我们需要一个谵妄研究的新时代，超越测量可溶性炎症标志物，深入探究潜在的生物学机制，以便更好地理解这种疾病并开发未来的治疗方法。