多发性硬化症深部灰质磁敏感定量与体积的横断面及纵向临床关联研究

《Brain and Behavior》：Quantitative Susceptibility Mapping of Deep Grey Matter in MS: Association With Clinical Scores and Brain Volume Measures

本研究发现，在多发性硬化症（MS）患者中，基底节区（caudate, putamen, pallidum）的磁敏感定量（QSM）值与疾病严重程度（EDSS评分）、认知功能（SDMT评分）及MRI病灶负荷（TLV）存在显著的横断面关联，提示铁积累可能参与MS病理过程。然而，在纵向分析中，只有深部灰质（DGM）体积（尤其是丘脑体积）能预测临床残疾进展，而QSM值未见显著预测价值。研究表明，在早期MS中，DGM体积仍是比QSM更可靠的残疾进展预测指标。

　　

³ 研究结果

^3.1 研究参与者

研究共纳入771名多发性硬化症（MS）患者，基线平均年龄为40±11岁，其中64.3%为女性。基线磁共振成像（MRI）扫描在2019年至2020年间获取，平均在MS发病后7.4年进行。临床评估的中位随访时间为3.7年，其中396名患者至少有一次随访临床评分。患者的人口统计学和临床特征详见表1和表2。图1展示了患者筛选的流程图。

^3.2 所有变量的横断面相关性

图2显示了经过错误发现率（FDR）校正后所有变量间的斯皮尔曼相关性。基底节区的磁敏感定量（QSM）值与多个临床和MRI变量存在显著相关性。具体而言，较高的基底节区QSM值与较低的归一化脑体积（NBV）（例如，壳核：r_s = -0.26, p_corrected = 8.9 × 10^-13）和较高的总病灶体积（TLV）（例如，尾状核：r_s = 0.22, p_corrected = 3 × 10^-9）相关。在临床方面，较高的基底节区QSM值与更高的残疾程度（扩展残疾状态量表评分，EDSS）（例如，壳核：r_s = 0.26, p_corrected = 7 × 10^-11）、更差的行动能力（计时25英尺步行，T25FW）、更差的手部灵活性（九孔柱测试，NHPT）和更低的认知功能（符号数字模态测试，SDMT）评分相关。

相比之下，丘脑QSM值的显著相关性较少。较低的丘脑QSM值与较高的TLV（r_s = -0.11, p_corrected = 4.1 × 10^-3）和更差的NHPT表现相关。此外，区域脑体积与临床和MRI结果的相关性强度（绝对r_s范围：0.12–0.56）普遍高于QSM值（绝对r_s范围：0.11–0.32）。值得注意的是，基底节区QSM值与年龄的相关性（例如，壳核：r_s = 0.63）强于与疾病病程的相关性（例如，壳核：r_s = 0.18）。

^3.3 DGM QSM值和区域体积与临床及MRI参数的横断面关联

图3展示了在调整了年龄、性别和疾病病程后，QSM值和区域体积（在模型中相互校正）与基线临床和MRI参数的关联。总体而言，区域体积与临床结果和MRI替代指标的显著关联强度（标准化β绝对值范围：0.10–0.51）高于DGM QSM值（标准化β绝对值范围：0.07–0.19）。尽管如此，较高的基底节区QSM值仍与较高的病灶负荷（TLV）（例如，尾状核：β = 0.17, p_corrected < 2 × 10^-16）、较高的残疾程度（EDSS）（例如，尾状核：β = 0.19, p_corrected < 2 × 10^-16）和较差的手部灵活性（NHPT）显著相关。此外，基底节区QSM值与较差的认知功能（SDMT）负相关。丘脑QSM值仅与TLV呈微弱的负相关（β = –0.07）。单独分析QSM或体积的模型结果见补充图6。所有横断面回归模型均具有统计学意义。

^3.4 DGM QSM值、体积与随访临床结果的纵向关联

图4展示了基线DGM QSM值和区域体积与随访临床结果的纵向关联，模型调整了性别、年龄、疾病病程、随访间隔和基线临床评分。分析结果显示，基线QSM值与任何单项随访临床结果均无显著关联。然而，区域脑体积，特别是丘脑和尾状核体积，是临床结果的显著预测因子。较低的基线丘脑体积与较高的随访EDSS评分相关（β = –0.11, p_corrected = 0.02）。同样，较低的基线尾状核体积与较高的随访EDSS评分（β = –0.10, p_corrected = 0.04）和较差的手部灵活性（NHPT评分更高）相关（β = –0.14, p_corrected = 0.04）。单独分析基线QSM或体积的纵向模型结果见补充图10。所有纵向回归模型均具有统计学意义。

⁴ 讨论

本研究证实了在多发性硬化症（MS）中，深部灰质（DGM）的磁敏感定量（QSM）值与临床结果及MRI替代指标存在横断面关联，即使在控制了年龄、性别和疾病病程等混杂因素后亦然。然而，与区域DGM体积不同，DGM QSM值在我们这个早期MS队列中未能预测临床结局。

基底节区（尾状核、壳核、苍白球）QSM值升高与多种不良临床和MRI结果显著相关，这可能反映了病理性的铁积累、氧化损伤以及萎缩导致的铁浓度增加。本研究还发现基底节区QSM值与SDMT评分呈负相关，支持了先前关于铁积累与认知功能下降相关的发现。然而，我们未能识别出DGM结构QSM值与特定功能域或MS病理方面（如炎症或脑萎缩）之间存在一致的模式。

与基底节不同，丘脑QSM值降低主要与不良MRI结果（更高的TLV）相关。丘脑QSM值随年龄增长而增加，但随疾病病程延长而降低，这反映了年龄相关的铁增加与MS相关的髓鞘脱失和铁耗竭之间的复杂相互作用。组织学证据表明，铁对DGM的QSM值影响更大。丘脑QSM值降低的一个可能病理机制是慢性炎症引发少突胶质细胞铁释放和铁输出蛋白（如血红素转运蛋白）表达增加，导致丘脑铁净流失。

为了给QSM值的效应大小提供参考并考虑DGM体积（已知与MS残疾相关）的混杂影响，我们分析了区域DGM体积的类似效应大小，并建立了同时包含这两个变量的统计模型。通过复制已确立的区域DGM体积与临床结果的关联，我们确保了数据的有效性和统计效力。值得注意的是，DGM体积与临床评分和MRI替代指标的横断面关联通常强于相应的DGM QSM值。这种趋势在纵向分析中得以延续，只有DGM体积显示出对临床评分的预测能力。

我们的研究结果还表明，丘脑体积可以预测EDSS评分的恶化，这与先前的研究一致。此外，在横断面回归模型中，丘脑体积的标准化β系数高于基底节体积，表明丘脑萎缩可能与MS的临床和MRI指标关联更强。丘脑作为中枢中继站，具有广泛的连接，使其更容易通过瓦勒变性或上行性变性遭受继发性神经变性。此外，其靠近脑室系统的位置使其暴露于脑脊液中的炎症介质，促进了脑室周围梯度神经炎症和随后的神经元损伤。这些因素可能共同导致MS中观察到的更明显且具有临床相关性的丘脑体积减少。

目前QSM重建仍存在方法学问题，例如缺乏普遍接受的方法学标准。此外，生理性衰老会干扰DGM QSM值，基底节QSM值与年龄的相关性强于与MS疾病病程的相关性。而且，DGM QSM值的年龄依赖性轨迹似乎是非线性的，这使得对其进行校正更加困难。

我们承认本研究的局限性。首先，临床评分的随访时间相对较短，可能限制了关于DGM QSM值与随时间临床进展之间关联的统计效力。其次，纵向分析仅限于早期MS患者，限制了我们发现对更长疾病病程或更严重残疾的普适性。第三，我们将丘脑作为一个单一结构进行分析，未考虑其不同亚核的异质性。第四，缺乏健康对照组使我们无法区分正常衰老引起的QSM变化与MS病理驱动的变化。第五，我们未考虑疾病修饰治疗（DMT）的潜在影响。最后，尽管一些纵向QSM-临床关联达到了统计学显著性，但其效应量较小，其临床相关性存疑。

总体而言，DGM QSM值是研究MS病理生理学的有前景的研究指标，但其精确的生物学基础（包括其时间动力学）仍需阐明。目前，DGM QSM在个体水平上的预后价值，尤其是在早期MS中，似乎尚不明确。未来的研究应调查QSM值在更广泛疾病阶段（即CIS、RRMS、PMS）中的预测效用，最好是在更长的随访期内。

⁵ 结论

深部灰质（DGM）的磁敏感定量（QSM）值与多发性硬化症（MS）的严重程度以及MRI病灶负荷（TLV）存在稳健的横断面关联。其与铁积累和髓鞘脱失的关联使这些指标成为研究MS病理生理学的有吸引力的工具。然而，其在早期MS临床常规中的应用价值尚不明确。