宫颈细胞学中非典型腺细胞诊断新发现：腺细胞团数量与组织学随访的相关性分析

《Diagnostic Cytopathology》：“Atypical Glandular Cells” on Cervical Cytology: Correlation Between Glandular Cell Component Volume and Histological Follow-Up

本文探讨宫颈细胞学中非典型腺细胞（AGC）诊断与腺细胞团（GCC）数量的潜在关联。研究发现，即使缺乏明确细胞非典型性，较高的GCC数量仍可能影响AGC判读，导致不必要的临床干预。研究强调应严格遵循细胞学标准，提高AGC诊断准确性，避免过度诊疗。

　　

引言

宫颈细胞学中非典型腺细胞（AGC）的诊断始终是细胞病理学领域的挑战。根据Bethesda系统报告标准，AGC指宫颈内膜或子宫内膜细胞呈现的核非典型性超过反应性或修复性改变，但缺乏明确的恶性特征。尽管AGC在宫颈细胞学中的发生率较低（0.08%-2.1%），但其临床意义重大，通常提示需要进行包括阴道镜检查、宫颈管刮术和子宫内膜取样在内的全面随访评估。

目前AGC诊断缺乏量化阈值，细胞形态学判读主要依赖主观评估。各种细胞学特征如核增大、不规则、深染及结构拥挤等均被纳入考量，但腺细胞数量在诊断过程中的权重尚未达成共识。实践中，在阴性或模棱两片的涂片中腺细胞成分的过度呈现可能导致诊断警惕性提高和可能的过度诊断。

本研究旨在探讨腺细胞团（GCC）数量（独立于细胞非典型性）是否影响宫颈细胞学中AGC的判读。通过将GCC量化与组织学随访结果相关联，评估腺细胞数量在触发AGC诊断中可能扮演的角色及其对临床管理的指导意义。

材料与方法

经机构审查委员会批准，研究人员对2014年1月至2024年6月期间诊断为AGC（非特指型）的宫颈巴氏涂片进行了十年回顾性分析。病例纳入标准包括细胞学涂片可供重新评估且能获得相应组织学随访数据。此外，随机选取100例先前诊断为阴性（NILM）的病例作为对照组，这些病例均经过细胞病理学家二次筛查且具有足够的移行带取样。

所有涂片均由一位具有18年以上经验的细胞病理学家独立重新审阅，审阅者对患者的临床信息（包括年龄、组织学随访结果和人乳头瘤病毒状态）设盲。GCC定义为超过六个cohesive腺细胞组成的细胞团，不论其宫颈内膜或子宫内膜来源，也不论是否存在细胞非典型性。对每个病例的GCC数量进行量化，并与可获得的组织学随访结果相关联以评估其诊断意义。

组织学随访数据包括多种操作程序，如宫颈管刮术、宫颈、阴道和子宫内膜活检、切除活检、刮取物和子宫切除术。对于进行多次随访操作的病例，记录最严重的组织学诊断进行分析。随访结果分为三类：腺源性显著病变（包括宫颈原位腺癌、宫颈腺癌、阴道腺癌、子宫内膜腺癌、良性和非典型子宫内膜增生及癌肉瘤）、鳞状细胞源性显著病变（如宫颈上皮内瘤变1-3级和鳞状细胞癌）以及无显著病变（包括反应性改变、微腺体增生和宫颈或子宫内膜息肉）。

研究期间收集的所有巴氏检测均为液基细胞学（ThinPrep^?），涂片染色采用巴氏染色法。所有统计分析使用SPSS软件进行，采用Mann-Whitney U检验和Kruskal-Wallis检验进行非参数比较，p值<0.05认为有统计学意义。

结果

在约10年研究期间，共评估107,615例巴氏试验，其中301例（0.28%）判读为AGC。所有AGC病例均经过细胞学技师筛查和经验丰富的细胞病理学家二次筛查。这些诊断由11位委员会认证的细胞病理学家做出，其中7位具有10年以上独立执业经验，4位少于5年经验。

在301例AGC病例中，253例（84%）接受了组织学随访。细胞学涂片可检索到221例，其中186例有相应组织学随访。三例随访标本因诊断质量不满意（富含黏液且无组织碎片）被排除分析。最终183例具有可用细胞学涂片和满意组织学随访的病例纳入研究，另纳入100例NILM病例作为对照。

对所有纳入病例进行GCC量化。GCC定义为超过六个cohesive腺细胞组成的细胞团，不考虑细胞来源（宫颈内膜/子宫内膜）或非典型性。选择六个细胞作为截断值是因为该数量可能触发对AGC判读的潜意识偏差。由于没有类似前期研究，此前未设比较截断值。

AGC病例总体GCC均值为42.97，中位数20，范围1-406。根据随访结果分层：腺源性显著病变病例（43例）GCC均值58.78，中位数16，范围1-406；鳞状细胞源性显著病变病例（29例）GCC均值64.20，中位数42，范围3-384；无显著病变病例（111例）GCC均值31.65，中位数19，范围1-195。NILM病例（100例）GCC均值22.6，中位数12，范围0-192。

八例最初诊断为AGC的病例在重新评估时因鳞状细胞成分不足和缺乏细胞非典型性被重新分类为不满意，这些病例显示出相对较高的平均GCC计数（59例）。

按年龄分层分析显示：45岁以下患者中，腺源性显著病变病例（4例）平均GCC为54.75，鳞状细胞源性显著病变病例（14例）为43.0，无显著病变病例（38例）为27.26；45岁及以上患者中，相应数值分别为58.25（39例）、81.6（16例）和33.87（73例）。Kruskal-Wallis检验显示按年龄组分层的GCC值无统计学显著差异。

按非典型性分层分析显示：存在细胞非典型性的病例（72例）平均GCC为45.87（中位数23；范围1-406），无非典型性的病例（112例）平均GCC为41.12（中位数17.5；范围1-384）。

随访组织学结果分类显示：AGC病例与NILM病例总体GCC体积存在显著差异，即使比较随访阴性的AGC病例与NILM对照也存在显著差异，提示腺细胞数量可能影响AGC判读。然而在AGC病例内部，GCC体积与组织学异常的存在或严重程度无显著统计学关联。

讨论

巴氏涂片中宫颈内膜细胞的存在历来被用作样本质量的确定指标，尽管其存在与否不像鳞状细胞成分那样影响 adequacy。Bethesda系统指出"至少十个保存良好的宫颈内膜或鳞状化生细胞，单个或成簇"应被识别为 adequate 移行带取样的衡量标准。先前研究分析了宫颈内膜细胞存在与否与宫颈异常检测的关系，有些研究表明宫颈内膜细胞的存在与鳞状宫颈异常相关，而其他研究未发现关联。

在一项研究中，仅化生细胞的存在与宫颈上皮内瘤变相关，而非宫颈内膜细胞。虽然先前研究主要关注宫颈内膜细胞成分的存在与否，但我们在细胞学日常诊断中的经验提出了一个问题：腺细胞数量（独立于其细胞非典型性）是否影响AGC的判读。

Ribeiro等人的研究分析了宫颈内膜细胞计数（单个宫颈内膜细胞总数）与鳞状细胞异常（包括LSIL和HSIL）存在的关系，结果表明较高数量的宫颈内膜细胞与鳞状细胞异常的检测显著相关。作者开发了量化宫颈内膜细胞的评分系统，根据细胞计数增加将涂片分为五组。研究结果表明，含有超过50个宫颈内膜细胞的涂片出现鳞状细胞非典型性的优势比为2.87，相较于那些含有≤5个细胞的涂片。

这些结果提示不仅存在而且宫颈内膜细胞的数量可能提高鳞状异常的可视性或检测率。这可能反映了发生大多数鳞状病变的移行带更完整的取样，而非诊断偏差。然而，腺细胞数量与腺体异常检测之间的类似关系尚未建立。与鳞状病变不同，腺体异常较不常见且可能呈现更细微的细胞学特征。

在缺乏AGC诊断所需的明确细胞学特征（如核增大和染色质异常）的情况下，具有大量腺细胞团的病例可能由于潜在的判读偏差而更容易被判读为AGC。我们的结果证明GCC数量增加与AGC判读（与NILM病例相比）显著相关。

尽管已知年龄和绝经状态影响宫颈细胞学判读，我们的年龄分层分析未显示按随访类别分层的45岁以下和以上患者间GCC值存在统计学显著差异。这一发现提示虽然腺细胞数量可能随临床背景变化，但其本身与年龄无强相关性，强化了在AGC判读中优先考虑既定形态学标准的必要性。

另一个发现是八例最初诊断为AGC的病例在重新评估时因鳞状细胞成分不足和缺乏细胞非典型性被视为不满意。有趣的是，这些病例显示出不成比例的高腺体成分，平均GCC为59。尽管有此发现，76.5%的病例随访显示无显著腺体异常，60.6%具有完全阴性的组织学发现。这进一步强调了当存在高腺体细胞性但缺乏诊断性非典型性时过度诊断的可能性。

这些发现可能归因于一种认知偏差，即腺细胞成分的丰富性引起对腺体病变的关注，促使AGC指定独立于建立此类诊断所需的明确特征的存在。Bethesda系统中AGC判读缺乏标准化量化标准允许边界病例的主观性。因此，细胞学家和细胞病理学家可能采取更谨慎的诊断方法，特别是在面对otherwise equivocal涂片中大量腺细胞时。这对患者护理具有影响，因为AGC诊断启动一系列随访程序，包括阴道镜检查、宫颈管刮术和潜在的子宫内膜取样，这些干预措施通常具有侵入性、带来压力且成本高昂。

我们的数据强调了区分腺细胞数量和质量的重要性。虽然大量腺细胞可能反映了移行带取样良好或激素影响，但其单独存在不应成为AGC诊断的主要基础。重点应继续放在识别腺体非典型性的既定细胞学特征上，如核增大、复层化、深染和异常结构。

本研究的潜在局限性包括其回顾性设计和依赖单一学术机构病例，可能影响结果的普遍性。此外，虽然细胞学审阅对随访和HPV状态设盲，但其他细微判读因素（如细胞性或背景发现）可能影响原始诊断。未来结合观察者间变异性和HPV分层的多中心研究可能提供更多见解。

结论

较高GCC数量可能在AGC诊断中发挥作用，即使在缺乏真正细胞非典型性的病例中也是如此，可能导致不必要的干预。提高对这种趋势的认识并遵守既定的细胞学标准可能提高AGC类别的诊断精确性。