人类偏肺病毒在意大利成人中的流行病学、临床特征和疾病负担：一项基于医院和社区的十年监测研究

《Influenza and Other Respiratory Viruses》：Epidemiology and Burden of Human Metapneumovirus Among Italian Adults in Outpatient and Inpatient Settings, 2014–2025

本综述系统分析了意大利热那亚地区长达十年的监测数据，揭示了人类偏肺病毒（hMPV）在成人中的流行病学特征、临床负担及预后。研究指出，hMPV是成人急性呼吸道感染的重要病原体，尤其在春季高发，对高龄、患有基础疾病及长期护理机构居民构成显著威胁，其疾病负担与呼吸道合胞病毒（RSV）相似，强调了将其纳入常规呼吸道病原体检测和未来预防策略的重要性。

　　

引言

自2001年被发现以来，人类偏肺病毒（hMPV）日益被认为是引起儿童和成人急性呼吸道感染（ARI）的重要原因。hMPV是一种有包膜的负链RNA病毒，与呼吸道合胞病毒（RSV）同属肺病毒科，具有许多相似特征，包括两种主要的表面糖蛋白：融合蛋白（F）和附着蛋白（G）。该病毒存在A和B两个遗传和抗原性不同的谱系，每个谱系又进一步分为若干亚谱系。

由于发现较晚且商业化的hMPV检测方法相对较少，其发病率和患病率的现有估计值存在很大差异。一项荟萃分析报告，因急性呼吸道感染住院的患者中，hMPV阳性率为6.2%，但不同研究间的异质性极高，单一研究的估计值从0%到36.4%不等。据估计，高收入国家60岁及以上老年人的下呼吸道感染中，有7.0%由hMPV引起。一般认为，所有人在5岁前都已感染过hMPV。

hMPV引起的症状谱与RSV相似，最常见的是咳嗽、鼻塞和非特异性全身症状。成人hMPV的总体住院率估计为19/10万，而在80岁及以上的老年人中，住院率高达130/10万。在住院成人中，hMPV阳性与需要增氧或通气的严重呼吸系统疾病以及住院时间显著延长独立相关。一项多国研究基于100例hMPV住院病例报告，分别有5%、8%和2%的成人（≥18岁）需要机械通气、入住重症监护室或在住院期间死亡。值得注意的是，hMPV的院内死亡率与流感（1.6%）和RSV（2.5%）相似。对hMPV在儿童和成人中造成的巨大疾病负担的认识日益加深，促使多种疫苗候选物（通常与RSV联合）进入研发阶段，部分已进入临床阶段。

现有综述强调了我们对成人hMPV感染认识的若干知识空白。此外，现有的疾病负担估计值似乎存在异质性，这可能由监测周期、环境、病例定义、年龄分布等多种因素驱动。本研究旨在探讨意大利成人中hMPV感染的流行病学、临床表现和相关的死亡率。

方法

这项综合分析结合了在意大利热那亚进行的基于医院和基于社区的监测研究。

基于医院的研究回顾性收集了2014年11月1日至2024年4月30日期间在圣马蒂诺研究医院进行的所有hMPV及其他呼吸道病原体实时聚合酶链式反应（RT-PCR）检测结果。该医院是一家拥有1200张床位的成人三级甲等研究型医疗中心，开展常规呼吸道监测活动，旨在为国家监测系统RespiVirNet提供数据。RT-PCR检测主要针对住院患者，但也包括门诊患者，如急诊科就诊未住院者及专科门诊患者。所有RT-PCR检测均基于临床医嘱进行。绝大多数样本为鼻咽或口咽拭子标本。少数下呼吸道标本也可进行检测。研究对象为年龄≥18岁、接受过至少一次hMPV RT-PCR检测的个体。排除了无法得出明确微生物学诊断的检测结果。对于同一季节内有多次hMPV阳性检测的患者，仅考虑首次阳性结果。hMPV阳性个体的RT-PCR记录与可获取的电子病历相关联，以收集相关病史和临床数据，但数据链接仅针对已电子化病历的住院患者。

基于社区的研究在2018/2019和2019/2020两个新冠疫情前季节以及2023/2024和2024/2025两个疫情后季节进行。疫情前的研究旨在通过检测阴性设计评估流感疫苗有效性。哨点全科医生招募因流感样疾病就诊的社区成年人。流感样疾病定义为符合欧洲标准：突然发作的≥1项全身症状和≥1项呼吸道症状。症状出现超过7天或长期护理机构居民被排除在外。就诊时，全科医生收集人口统计学和临床数据，所有符合条件的受试者均接受鼻咽拭子检测，检测病原体包括hMPV。

疫情后研究在RESPIRA-50项目框架内进行，重点关注初级保健中的RSV流行病学。哨点全科医生被随机分为两组，一组招募因急性呼吸道感染就诊的≥50岁成年人，另一组招募因流感样疾病就诊者。长期护理机构居民和拭子采集延迟>7天者被排除。收集所有个体的相关社会人口学和临床数据，并采集鼻咽拭子。

所有门诊和住院研究中的RT-PCR检测均使用Allplex Respiratory Panels 1-4试剂盒，在同一实验室按照制造商说明进行。循环阈值<40的样本被视为阳性。

主要结局是hMPV患病率，定义为hMPV阳性个体占检测总人数的比例。该终点按年龄组、日历月和共检测模式进行描述。基于社区的研究关注hMPV阳性个体的症状患病率。基于医院的研究评估了院内病死率，定义为当前住院期间因任何原因死亡的hMPV阳性住院患者比例。考虑的独立变量包括性别、年龄、长期护理机构居住情况以及合并症情况。

hMPV患病率及其他分类变量以百分比及精确95%置信区间表示，连续变量以均数±标准差描述。月度患病率与检测数量之间的相关性通过Spearman's rho评估。效应大小以比值比报告。由于hMPV相关死亡事件较少，采用Firth惩罚逻辑回归识别院内死亡的显著预测因子。

结果

人类偏肺病毒流行病学

在基于医院的研究中，2014年11月至2024年4月期间，共发现21,580名住院成人接受了至少一次hMPV RT-PCR检测。在基于社区的研究中，四个冬季季节前瞻性招募了2671名成人并检测了hMPV。

在基于医院的研究中，全年有376名受试者hMPV检测呈阳性，患病率为1.7%。若将时间限制在11月至次年4月，hMPV患病率升至2.4%。在基于社区的研究中，共记录到117例hMPV检测阳性，总患病率为4.4%。hMPV患病率随年龄增长而增加，在基于医院和社区研究中，≥75岁成年人的患病率分别达到2.1%和5.7。在对性别、环境和年份进行调整后，年龄每增加1岁，hMPV检测呈阳性的几率增加1.1%。

hMPV感染率从秋季到春季逐渐上升，高峰通常出现在4月。基于医院和社区研究的4月平均检测阳性率分别为5.4%和19.1%。值得注意的是，基于医院的研究中也记录到一些非流行季的hMPV活动：5月至9月的平均患病率为0.7%。最高峰患病率出现在2017/2018和2018/2019两个疫情前季节以及2023/2024疫情后季节。相反，在2020年4月至2021年11月期间未检测到hMPV。在基于医院的研究中，月度hMPV检测率与月度检测数量呈正相关。

hMPV阳性患者的共感染情况

在基于医院的研究中，18.9%的hMPV阳性患者检测到至少一种其他病原体；在基于社区的研究中，这一比例为41.9%。大多数共感染是细菌所致，尤其是流感嗜血杆菌和肺炎链球菌。病毒共感染在住院和门诊患者中均较少见。最常见的病毒共感染是鼻病毒，流感病毒、RSV和SARS-CoV-2的共感染较为少见。

hMPV阳性患者的特征

在基于医院研究确定的376例hMPV阳性受试者中，306例为住院成人。其中232例的病历可获取。他们的平均年龄为76.0岁，女性略多。9.5%的受试者是长期护理机构居民。绝大多数个体患有至少一种合并症，其中心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症最为普遍。

基于社区研究中招募的117例hMPV阳性成人年龄更轻，合并症患病率也较低。

社区成人hMPV感染的症状特征

在hMPV阳性门诊患者中，不适是最常见的全身症状。任何发热或畏寒的记录见于78.6%的受试者，但体温≥38°C的发热相对不常见。最常见的呼吸道症状是咳嗽和流涕。仅考虑hMPV单一感染时，症状患病率相似。

在单一病毒感染中，hMPV和RSV的症状谱最为相似。例如，体温≥38°C的发热在流感单一感染中患病率最高，显著高于hMPV和RSV单一感染。与RSV相比，hMPV单一感染的咽痛和流涕频率较低，但95%置信区间有重叠。

与hMPV相关的院内死亡率

在232例可获取病历的hMPV阳性住院患者中，17例在住院期间死亡，院内病死率为7.3%。死亡患者平均年龄80.1岁，所有患者均有至少一种合并症，以心血管疾病、呼吸系统疾病和癌症最为普遍。多变量模型显示，长期护理机构居住和癌症与死亡相关。呼吸系统疾病的存在使死亡几率增加，但95%置信区间包含零值。

讨论

近年来，成人hMPV感染日益被认为是公共卫生问题，与流感、RSV以及最近的SARS-CoV-2共同构成呼吸道疾病的重大负担。为应对这一未满足的需求，几种疫苗候选物已进入临床研发阶段。现有系统评价强调了若干研究空白，包括缺乏老年人、社区环境的数据以及原始研究的地理覆盖范围有限。这项对过去十年成人住院和门诊研究的综合分析，旨在填补关于意大利和欧洲hMPV流行病学和负担的一些研究空白。

hMPV的总体检测率在基于医院的研究中为1.7，在基于社区的研究中为4.4%。一项针对高收入国家的荟萃分析估计，60岁及以上老年人下呼吸道感染中hMPV的合并检测率为7.0%，但异质性很大。最近一项意大利研究显示，所有年龄组急性呼吸道感染/流感样疾病患者中hMPV患病率为3.4%，50岁及以上成人中患病率较低，为2.6%。与我们的发现类似，hMPV在门诊患者中比住院患者更常见。

与RSV类似，先前的观察表明hMPV的负担呈U型年龄分布模式，即幼儿和高龄老人患病和出现严重结局的风险最高。我们的发现与此一致：无论环境如何，hMPV患病率在年轻人中最低，在≥75岁人群中最高。在老年人中，模型预测hMPV发病率从50-59岁到≥75岁稳步上升。这种与年龄相关的模式无疑应在未来的预防策略中加以考虑。

尽管hMPV的传播与其他呼吸道病毒有重叠，但其季节性模式独特。在本研究中，高峰通常出现在3月至5月之间，10年平均高峰患病率在4月达到顶峰。一项韩国全国性时间序列分析将hMPV定义为唯一的“春季病毒”，其高峰始终在3月至5月。在该研究中，hMPV的高峰晚于流感、RSV和冠状病毒，略早于博卡病毒和副流感病毒。一项美国10个季节的研究显示，在新冠疫情前，hMPV和RSV的流行期重叠中位时间为13.5周，而在疫情期间和之后重叠时间短得多。hMPV的流行高峰总是在RSV之后出现。

我们随后发现，处理的样本数量增加与hMPV检测率升高在时间上相关，这在疫情后时期尤为明显。其他呼吸道病毒也观察到类似的疫情后复发。本研究中也观察到了同样的趋势。我们认为，多重RT-PCR检测使用的增加是由对检测可用性以及不同呼吸道病原体负担的认识所驱动的。因此，疫情后阶段检测了更多病情较轻的呼吸道感染患者，这反过来导致了更高的检测率。

在本研究中，hMPV阳性成人中的病毒共感染远比细菌共感染少见，尤其是肺炎链球菌和流感嗜血杆菌。具体而言，与流感病毒、RSV和SARS-CoV-2的共感染罕见，这可能是由上述病毒传播的时间偏移所致。大多数病毒共感染由全年传播的鼻病毒引起。关于细菌共感染，其频率反映了意大利成人中肺炎链球菌和流感嗜血杆菌携带率较高。

hMPV相关急性呼吸道感染的临床表现与其他病毒引起的症状有很大重叠；前者与RSV更相似，这反映了hMPV和RSV的系统发育相关性。不适、咳嗽和流涕是超过四分之三的急性呼吸道感染患者中最常记录的症状。这一发现与美国的一项研究数据一致。重要的是，个体症状的频率具有研究特异性，因为它取决于预先设定的症状收集集。此外，前瞻性研究中的症状患病率可能更高。相反，基于病历的回顾性研究可能不太准确。无论如何，缺乏明显区别于其他病毒的症状使得区分hMPV、RSV和常见病毒具有挑战性。

简而言之，hMPV是社区和住院成人急性上呼吸道和下呼吸道感染的常见原因。因此，临床医生应考虑将hMPV纳入急性呼吸道感染的诊断路径，特别是在春季以及流感、RSV和SARS-CoV-2检测阴性的患者中。尽管目前尚无hMPV的病原学治疗方法，但病毒学诊断的可及性可能减少不适当的抗生素处方。同时，涵盖hMPV的商业化实验室多重RT-PCR试剂盒已日益普及，大多数大型医院和医疗中心已采用这些检测方法。另一方面，当前可用的近患或床旁快速分子检测通常仅覆盖SARS-CoV-2、甲型/乙型流感和RSV。如果不使用替代方法重新检测，hMPV可能被漏诊。

总计7.3%的hMPV阳性住院患者在住院期间死亡。最新的荟萃分析估计，高危成人中的合并病死率为9.3%，与我们的数据接近。同样，老年人中的院内病死率从0%到8.7%不等。值得注意的是，作者指出大多数原始研究基于极少的hMPV病例总数，因此出现零事件的概率较高。在本研究中，院内死亡率与长期护理机构居住和癌症存在相关。这与上述荟萃分析确定的合并率一致：机构老人的病死率为30.0%，血液恶性肿瘤患者为22.8%。因此，hMPV相关严重结局的风险偏向于最脆弱的个体。

结论

总之，hMPV是成人急性呼吸道感染的常见原因，应在诊断路径中予以考虑，尤其是在春季。严重的hMPV相关结局在老年人中很常见，特别是那些身体虚弱和免疫功能低下者。这些人群应被视为未来疫苗接种政策的主要目标。尽管意大利等一些国家最近已将hMPV检测纳入现有的流感监测平台，但即使在医学界，对hMPV的认识可能仍不足，应加以提高。