综述：表观遗传学、心理韧性、保护性因素与促进积极结果的因素：一项范围综述

《International Journal of Developmental Neuroscience》：Epigenetics, Resilience, Protective Factors and Factors Promoting Positive Outcomes: A Scoping Review

这篇综述深入探讨了DNA甲基化（DNA methylation）与心理韧性（resilience）、保护性因素及积极结果之间的关联，系统回顾了2008-2019年间110篇文献。文章揭示了表观遗传机制如何介导环境因素对基因表达的影响，强调了NR3C1、FKBP5、BDNF、OXTR等关键基因在应激反应、神经发育及精神健康中的核心作用，为公共卫生干预和疾病预防提供了分子层面的新视角。

　　

ABSTRACT

Introduction

表观遗传学研究不涉及DNA序列改变的基因表达变化，这些修饰虽在个体生命周期中稳定，但对环境影响因素高度敏感，体现其动态和可塑性特征。健康与行为科学日益关注表观遗传机制，探索基因与环境交互如何影响健康与疾病进程，连接自然与文化。表观遗传研究深化了我们对环境因素“深入皮肤”并最终影响机体功能的理解。

DNA甲基化是研究最广泛的表观遗传机制，其特征为在胞嘧啶第五位碳添加甲基基团，通常与基因沉默相关。DNA甲基化变化可能导致基因表达完全改变、无变化或渐进效应。

社会表观遗传学研究旨在理解不良社会暴露与表观遗传机制的关系，社会不平等可在分子水平表达。不良经历（如虐待、产前压力、犯罪、种族主义、歧视和贫困）尤其在生命早期影响DNA甲基化模式。生物学上，此类逆境诱发的创伤可能通过DNA甲基化等表观遗传修饰改变基因表达。表观基因组关联研究（EWAS）和候选基因分析聚焦生活逆境的影响，为理解应激生命周期中不同调控机制涉及的复杂通路提供宝贵见解。

在流行病学中，识别疾病和伤害的风险因素一直是优先事项，表观遗传变化日益被接受为差异衰老、预期寿命和心理健康问题的生物标志物及潜在介质。然而，保护性环境及其相关表观遗传机制的具体作用——那些有助于心理韧性和个体/社会保护性/积极因素发展的机制——常被忽视。

心理韧性在文献中有多种概念化方式，可归纳为四波发展：识别促进个体心理韧性的保护性因素；在发展和生态系统中理解心理韧性；创建干预和培训计划以在自然发生 unlikely 时培养心理韧性；检查连接基因、神经生物发育、适应、行为、背景及其特定交互的多层次动态。心理韧性不仅反映风险因素的缺失，还反映促进积极适应的因素的存在。

尽管广泛使用，但该术语的使用不一致性源于潜在风险（暴露于压力）和保护性/积极过程（个体或环境水平）的性质。尽管无通用定义，但研究者使用该术语时强调显著逆境下的积极适应、从逆境中反弹的能力以及良好心理或身体健康的存在或缺失。暴露于重大不良事件是评估心理韧性的核心前提。

其他作者将心理韧性概念化为一个主动且复杂的构建体，涉及不良生活事件与保护性/积极因素之间的交互，这些因素在个体内部和外部，甚至在出生前就存在。心理韧性也被描述为个体面对逆境时的适应能力度量，或与暴露于相同事件的个体相比精神病症状的缺失（或较低指数）。此外，心理韧性由神经生物特征、发展经验、文化和时间背景、社会干预和实践培训塑造。传统上与心理韧性研究的保护性因素包括情绪调节、自尊和社会支持。

心理韧性和保护性/积极因素在整个生命周期中可能以至少三种方式受到影响。首先，初始表观遗传特征可能从受孕甚至孕前就存在，由遗传变异或遗传的表观遗传标记决定。其次，表观基因组表现出可塑性，尤其在产前发展和儿童期，使其对环境影响因素高度响应。第三，暴露于逆境期间存在的保护性/积极因素可以调节对压力的表观遗传响应。遗传因素也有重要作用，直接影响并调节环境对表观基因组的影响。理解这些机制对于揭示表观遗传因素贡献于心理韧性的潜在方式至关重要。

关于表观遗传学、心理韧性和保护性/积极因素的研究与公共卫生高度相关。它强调通过可塑性和表型可逆性概念在积极环境条件下促进健康促进和疾病预防的潜力。这项研究开辟了社会层面的干预路线，可在分子水平反映，从而减轻应激响应。

Goals

本研究旨在分析关于表观遗传学的科学出版物，特别关注与心理韧性和个体/社会保护性/积极因素相关的DNA甲基化。

Method

本范围综述遵循PRISMA扩展范围综述（PRISMA-ScR）指南，并在开放科学框架—OSF（osf.io/x9rjh）注册。综述阶段包括：（1）建立研究问题；（2）搜索相关研究；（3）基于既定纳入标准选择；（4）数据分析；（5）结果沟通。

搜索在Web of Science、Pubmed和Embase数据库进行，目标为在线发表文章，无发表日期或语言限制。首次搜索在2018年10月进行，第二次在2020年5月，覆盖2008年至2019年出版物。描述符及其英文同义词为：（“DNA methylation”）AND（resilience OR “emotional regulation” OR “self-esteem” OR “social support” OR “emotional functioning” OR “social functioning”）。搜索由专门研究经历逆境和暴力人群脆弱性的图书管理员在作者支持下进行。两名研究人员独立评估文章纳入；分歧通过与第三研究人员讨论解决。

纳入研究的核心是DNA甲基化与个体保护性/积极因素（心理韧性、自尊、情绪调节、情绪功能）或社会保护性/积极因素（社会功能、社会支持）的关联。符合条件的研究包括理论概念工作、综述或实证研究。一些涉及母亲照顾/敏感性、社会互动、社会关系和自我控制等因素的文章被纳入分析。此外，通过参考文献列表识别了两篇文章并入。

如果出版物不符合涉及DNA甲基化和至少一个保护性/积极因素的纳入标准，则被排除。其他排除标准为专注于与药理学或毒理学疗法/分析相关的DNA甲基化研究；植物研究； exclusively 生物学方法如细胞行为研究；书籍文本和科学期刊发表的摘要；以英语、法语、葡萄牙语或西班牙语以外语言发表的全文。

Results

3.1 Descriptive and Methodological Aspects of the Selected Publications

在分析的110篇文章中，11.8%产生于2008年至2012年，41.8%在2013年至2017年，46.4%在2018年至2019年，表明随时间显著逐渐增加。出版物主要出现在专注于神经科学和人脑、精神病学和精神病理学的期刊，公共卫生领域出版物较少。实证和理论/综述研究分布相对平衡。在实证研究中，涉及人类参与者的流行病学研究占主导，包括调查、病例对照、队列和临床研究，其次是使用动物模型的实验研究；两项研究采用死后数学和生物学方法。在55项实证研究中，大多数基于人类调查（62.9%），尤其是成年人，其次是非人类动物模型研究（37.1%），如猴子、大鼠、小鼠、鸡和燕子。

3.2 Epigenetic Approaches

共55项实证研究分析表观遗传机制（DNA甲基化），63.0%采用候选基因方法，37.0%涉及全基因组甲基化谱。三项研究评估加速表观遗传衰老。 exclusively 涉及人类参与者的研究（N=34）评估了5040个体的DNA甲基化（42.9%女性），从婴儿到老年人，28项研究报告平均年龄27.4岁。人类研究中外周血和唾液是主要DNA来源，而动物研究中脑组织活检常用。检测甲基化CpG岛的不同方法用于候选基因和全基因组方法。

除DNA甲基化外，还识别了其他表观遗传机制如组蛋白修饰（31项研究）和非编码RNA，主要是miRNA（15项研究），表明这些替代机制在心理韧性相关研究以及理论和综述研究中尤其突出。

候选基因研究调查了各种基因，包括OXTR、NR3C1、SLC6A4、BDNF、FKBP5、转座元件Alu和LINE-1、CRH、OXPHOS、Dnmt3a、OTX2、HSP70、POU2F1、MB-COMT、5-HTTLPR、HSD11B2、E2F、MT-ND6、Htr1a、MAOA、NOS1、Gadd45b、MYC、MTORC1、Crf、ERα和p11基因。全基因组和综述研究涉及更广泛范围。

3.3 Resilience as a Diverse Set of Concepts

71.8%的文章涉及心理韧性，主要定义为克服逆境的先天人类属性，特征为：（1）抵抗、适应、恢复、克服的能力；（2）克服压力、逆境和创伤的能力。大多数研究将心理韧性概念化为面对逆境成功的积极形容词，疾病或损伤的缺失。其他优先个体表现（身体和情感属性），考虑特质和行为如个人动机和驱动力、工作伦理、持久性和参与挑战性任务的意愿，由积极人格风格、认知和应对行为介导。

然而，心理韧性作为个体能力的概念化涵盖身体和情感领域之外的属性，包括维持全部稳态并对生存的急慢性威胁有效响应的生物和生理基础。从公共卫生视角，家庭特征、社区参与和遗传标记之间的交互的相关性被强调，允许环境的生理和行为系统调节，从而产生一般适应性响应。

在生物和生理水平，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴对应激响应的反应性作为理解心理韧性的重要因素突出：海马中糖皮质激素受体（GR）表达增加与 greater 应激心理韧性相关；遗传和表观遗传变异；各种系统如中脑边缘多巴胺能神经元、去甲肾上腺素能神经元、BDNF和神经肽如阿片类和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）等；多巴胺受体和血清素转运蛋白编码基因的多态性。涉及应激响应的大脑解剖结构包括亚细胞结构如线粒体和端粒长度，与活性氧物种（ROS）、炎症和肌细胞和神经细胞内的细胞内钙水平相关。此外，化学介质，尤其是神经免疫激素，起关键作用。神经系统和心血管系统在压力管理中的相互关系被强调。

关于人类行为，理解逆境的方式被突出。据指出，心理韧性个体会将逆境感知为 less 威胁，从而发展适应性生理和心理响应，以及处理问题的方式，即所谓的应对策略。关于环境对心理韧性形成的影响，以下因素突出：母亲照顾；人们生活的社会环境；社会压力 situations；动物中的热。心理韧性是一个动态过程，可以通过分子、激素、神经和行为机制主动调用，这些机制中和现有脆弱性或防止脆弱表型表达。

一些类型的心理韧性被命名为应激心理韧性；神经或神经心理韧性；心理心理韧性；社会压力和环境的心理韧性；精神病理学如抑郁和焦虑样行为的心理韧性；创伤后应激障碍（PTSD）的心理韧性；精神疾病/健康；和表观遗传心理韧性。

3.4 Resilience and Epigenetics

文章 categorized 根据主要焦点。

（1）专注于精神病理学、精神障碍和心理健康在表中占主导（N=39）。研究聚焦PTSD、情绪障碍（单独和与肥胖共病）和情感障碍；神经发育障碍和残疾；注意缺陷和多动障碍和Rett综合征；和自杀。应激相关障碍被进一步调查。

一些文章指出的基因是：PTSD中LINE-1、MAN2C1和BDNF的表观遗传改变；DNMT3a与大脑发育和可塑性及社会行为相关；CRH参与确定心理韧性应激响应；和Gadd45b与社会压力 situations 中的DNA甲基化变化相关。

虽然大多数关于此主题的文章优先将心理韧性视为疾病缺失的概念，但两篇文本因使用定量量表测量心理韧性而不同。发现与PTSD严重程度相关的17个候选基因的差异DNA甲基化，障碍患者心理韧性量表分数较低。发现表观遗传年龄加速增加与PTSD退伍军人心理韧性增加相关，仅自我效能因子。无PTSD的对照组中，心理韧性分数增加与退伍军人和平民人群表观遗传年龄加速减少相关。

（2）父母心理健康、母亲照顾、产前压力和神经生物发育（N=9）。研究关于妊娠期暴力、胎儿酒精谱系障碍、记忆问题和行为问题突出。

母亲照顾被认为对积极 impact 大脑发育、减少焦虑和允许对行为如抑郁的心理韧性至关重要，以及改善学习和记忆，因为它可以改变GR水平，提示减弱应激反应性的神经生物基础。产后母亲照顾影响与玩耍行为、社会互动、记忆、生殖行为和下一代母亲照顾相关的神经发育，促进终身应激心理韧性，整体DNA甲基化适度但显著减少。揭示种族灭绝幸存者的子女和孙子女表现出增加的情绪 disturbances；和基因与环境之间的交互在家庭代际内和通过代际再现。

重新审视产前压力有保护效应的假设，因为甲基化的存在表明暴露于产前压力的儿童会有更高的GR产生，导致HPA轴负反馈增加，从而 greater 应激心理韧性。母亲照顾中表达的人际关系被概念化为可以产生与应激脆弱性生物基础相关的表观遗传变化的环境事件。

与父母心理健康、母亲行为和母亲照顾相关的不同基因，关键发现 on genes NR3C1及其 repressor FKBP51与产前护理中亲密伴侣暴力连接。检测到9439个差异甲基化区域与增加的母亲照顾相关，尤其是20个主要基因，其中有Gpr151、Slc5a7、Slc6a4、Oxt等。

（3）早期生活压力（N=12）。有影响健康的压力事件，尤其是儿童期不良经历（儿童虐待、慢性压力、幼年动物应激心理韧性）。生命周期的相关性被突出，尤其是生命最初几年发生的压力或逆境，在心理韧性获取中。揭示早期经验被证明有益于应激心理韧性发展。报告改变的功能和神经内分泌系统及不同大脑回路（海马、皮质、奖励和血清素能）在建立和维持应激心理韧性中的互联性。研究识别表观遗传变化在基因如FKBP5、BDNF；SLC6A4等，这些除作用于神经系统和应激响应外，可能涉及心血管系统方面，尤其是通过HPA轴和炎症响应调节。

（4）生物年龄与发育（N=5）。研究突出表观遗传学、重编程细胞身份、衰老生理学和环境影响基因转录和发育的 environmental factors 之间交互的重要性，建议来自较低社会阶层的年轻人会有加速表观遗传衰老。

（5）临床和生理条件（N=8）。研究 addressed 临床条件如视网膜缺血性病变、生殖系统和神经内分泌变化；慢性疼痛；皮肤疾病；营养（厌食、肥胖）；炎症过程；物质使用；肾脏疾病和移植。表观遗传改变与饮食和代谢扰动相关 and 热应激在基因如SCL6A4、OXTR、BDNF、IL-6、COMT、FKBP5等。

（6）与环境/社会经济因素相关的心理韧性（N=6）。研究突出与心理韧性相关的不同条件，如环境因素在发育中的参与；与广泛健康结果相关的社会经济梯度；非洲裔美国妇女研究识别高全部稳态负荷和 greater 对外部因素的心理韧性；气候变化等重大环境变化影响甲基化组，与免疫响应、神经系统、能量管理、耐热性和皮肤及皮毛属性相关。一些基因提到 are IRF6、GBX2、DISC1、BDNF、FKBP5、NR3C1等。

3.5 Protective/Positive Factors and Epigenetic

文章总结发现来自31篇涉及保护性因素的文章，特别关注与催产素信号相关的基因，如OXTR和OXT2，主要通过实证研究。常见心理韧性与几个保护性/积极因素的相关性，涉及个体和社会纽带和能力，如社会/情感功能/调节、社会认知、母亲照顾、社会行为/互动、精神/社会支持、依恋、社会注意/感知、社会能力和自尊以及应对。与之前部分提到的研究不同，这里 presented 的大多数研究使用标准化工具、临床测试、绘画技术、照片、游戏和人际互动观察来深化对这些保护性/积极因素的理解。

广泛工具已用于评估不同构建体，包括：情感和社会功能；社会适应；社会支持/援助；认知技能如言语、注意、感知和记忆；敏感性、参与和母亲投入；父母社会能力；儿童发育和行为及表达评估；成人依恋；人格 inventory；和社会功能。

突出主题包括情感和行为功能；应对策略；社会从属行为；社会互动与低社会地位和压力相反；母亲照顾；积极中介影响（社会支持、应对和灵性）。

关于保护性/积极因素的 reviewed 文章不主要关注精神疾病。相反，出现两个主要主题组：

（1）母亲心理社会功能、家庭和社会功能及互动（N=21）。研究检查与基因多样性相关的家庭和社会功能，有 varied 方法，包括精神分裂症患者兄弟姐妹的注意、警觉和记忆；抑郁，与母亲敏感性相反；妊娠期母亲社会压力和社会支持接收；和逆境心理社会环境中的婴儿社会情感功能。一些相关基因是NR3C1、TOR3A、IQCB1、C7orf36、MYH7B、PRDM16、BANKL和11-HSD2。

（2）催产素在社会互动和感知、母亲参与、情绪处理、依恋和注意中的作用（N=10）。属性如积极社会互动、亲社会关系、面部情绪感知、母亲参与、气质、认知能力、社会和情感功能、依恋和社会信息是此主题核心。OXTR基因是研究理解神经肽对社会感知、情绪处理和社会情感功能影响的主要目标。

Discussion

本范围综述强调表观遗传机制，尤其是DNA甲基化，在理解心理韧性和保护性/积极因素中的新兴意义。发现突出表观遗传和环境影响之间复杂 interplay，塑造终身心理和身体健康结果。它强调需要持续研究，尤其是在多样人群中，以 unravel 基因-环境交互的复杂性及其对公共卫生的影响。这些发现的潜在应用延伸 beyond 科学探究，提供公共卫生干预和社会政策的见解。通过识别关键保护性/积极因素及其生物学相关性，这项研究有助于发展基于证据的策略，旨在培养心理韧性、减少健康不平等和促进不同人群组的福祉和健康。随着社会表观遗传学领域持续进化，它有望推动科学、社会和政治进步，从而积极 impact 全球公共卫生结果。

Conclusion

本范围综述强调表观遗传机制，尤其是DNA甲基化，在理解心理韧性和保护性/积极因素中的新兴意义。发现突出表观遗传和环境影响之间复杂 interplay，塑造终身心理和身体健康结果。它强调需要持续研究，尤其是在多样人群中，以 unravel 基因-环境交互的复杂性及其对公共卫生的影响。这些发现的潜在应用延伸 beyond 科学探究，提供公共卫生干预和社会政策的见解。通过识别关键保护性/积极因素及其生物学相关性，这项研究有助于发展基于证据的策略，旨在培养心理韧性、减少健康不平等和促进不同人群组的福祉和健康。随着社会表观遗传学领域持续进化，它有望推动科学、社会和政治进步，从而积极 impact 全球公共卫生结果。