槲皮素、异槲皮苷与芦丁：基于整合生物信息学的药理学、感官特性、ADME性质及健康与生态风险评估

《JOURNAL OF FOOD QUALITY》：Quercetin, Isoquercitrin, and Quercetin-3-Rutinoside: Understanding the Pharmacological, Organoleptic, ADME Properties, Human Health Toxicity, Ecological Risk, and Cosmetic Risk of Using Integrative Bioinformatics

本综述系统评估了三种黄酮类化合物（Quercetin、Isoquercitrin和Quercetin-3-rutinoside）的理化性质、药理学特性及ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性） profile。研究揭示了它们遵循Lipinski、Pfizer和GSK规则的情况，并首次整合分析了其感官特性（苦味/甜味）、人类健康毒性（如眼刺激性和呼吸毒性）、生态风险（水生生物毒性）及化妆品应用风险。通过分子互作图谱（MIA）鉴定出关键药物靶点（如LPCAT、AKR1B1、ACE和AKR1C3），为这些天然产物在药物开发和化妆品应用中的安全性与有效性提供了重要数据支撑和快速评估策略。

　　

引言

黄酮类化合物是一类广泛存在于蔬菜、水果和植物中的多酚类次生代谢产物，具有抗病毒、抗氧化、抗炎症、抗癌、心脏保护和神经保护等多种健康益处。槲皮素（Quercetin）及其衍生物异槲皮苷（Isoquercitrin）和芦丁（Quercetin-3-rutinoside）是天然存在的黄酮类化合物，近年来在治疗和化妆品领域应用日益广泛。然而，这些化合物在临床应用中仍存在机制不明和数据缺乏的限制，因此需要全面评估其理化性质、药理学特性、感官特性、人类健康毒性、生态风险和化妆品风险。

方法

研究采用整合生物信息学方法，从PubChem数据库获取二维和三维结构数据，利用VirtualTaste、Metabolomics Workbench和LIPID MAPS等服务器分析理化性质。通过admetSAR3.0评估药物类似性和药用化学性质，使用DrugMAP 2.0分析Lipinski规则（Ro5），并利用分子互作图谱（MIA）鉴定药物治疗靶点（DTT）、药物转运蛋白（DTP）和药物脱靶（DOT）。

二维和三维结构

槲皮素分子式为C₁₅H₁₀O₇，具有五个羟基，位于3、3′、4′、5和7位，也称为五羟基黄酮。异槲皮苷分子式为C₂₁H₂₀O₁₂，在槲皮素3-羟基位置连接一个葡萄糖分子。芦丁分子式为C₂₇H₃₀O₁₆，在槲皮素3-羟基位置连接一个二糖rutinose。三维结构显示槲皮素具有苯并-(g)吡喃酮骨架，异槲皮苷和芦丁则因糖基化而具有更多羟基和空间结构。

理化性质

槲皮素分子量为302.23 g/mol，有7个氢键受体和5个氢键供体，极性表面积127 ?²，LogP为1.5。异槲皮苷分子量为464.4 g/mol，有12个氢键受体和8个氢键供体。芦丁分子量为610.5 g/mol，有16个氢键受体和10个氢键供体。这些性质影响其溶解性、吸收和生物利用度。

药物类似性和药用化学性质

槲皮素符合Lipinski、Pfizer和GSK规则，定量药物相似性（QED）为0.43。异槲皮苷和芦丁仅符合Pfizer规则，不符合Lipinski和GSK规则，QED分别为0.23和0.14。雷达图显示槲皮素在药物类似性上表现较好，而异槲皮苷和芦丁因分子量大和氢键数量多而较差。

感官特性

VirtualTaste分析表明槲皮素苦味概率为1，异槲皮苷酸味概率为1（但预测为无活性），芦丁苦味、甜味和酸味概率分别为0.746、0.979和0.999。槲皮素苦味受体预测为HTAS2R31，异槲皮苷和芦丁未发现苦味受体靶点。

Lipinski规则分析

槲皮素不违反Ro5，分子量302.23，xlogP 1.5，可旋转键1个，氢键供体5个，氢键受体7个。异槲皮苷违反两个参数（氢键供体8个和氢键受体12个）。芦丁违反三个参数（分子量610.5，氢键供体10个，氢键受体16个）。

ADME分析

热图显示槲皮素吸收参数logS -3、logP 2.17、pKa 3.51；分布参数BBB 0、OATP1B1抑制剂1、OATP1B3抑制剂1；代谢参数CYP1A2抑制剂1、CYP3A4抑制剂0、CYP2B6抑制剂0；排泄参数CLp 1、CLr 1、T_1/2 -0.12。异槲皮苷和芦丁在吸收、分布、代谢和排泄方面各有特点，如芦丁logP -1.14，pKa 6.89。

人类健康毒性

槲皮素可能引起眼刺激（概率1）、呼吸毒性（1）和肾毒性（1），无内分泌干扰活性。异槲皮苷和芦丁类似，但芦丁无鼠类和大鼠致癌性。Ames诱变测试显示三者均有诱变活性（概率1）。

生态风险评估

槲皮素对水生生物有毒性，如P. subcapitata毒性（1）和鱼类毒性（1），无陆生生物毒性。异槲皮苷和芦丁对水生和陆生生物均无毒性，生物累积因子（BCF）和生物降解性均为0。

化妆品风险评估

槲皮素和异槲皮苷可能引起眼刺激（1）和皮肤刺激（1），芦丁无眼和皮肤刺激，但三者均有急性皮肤毒性（1）。光毒性均为0。

分子互作图谱（MIA）

槲皮素的DTT为乙酰-CoA:lyso-PAF乙酰转移酶（LPCAT1和LPCAT2）。异槲皮苷的DTT为醛糖还原酶（AKR1B1）和血管紧张素转换酶（ACE）。芦丁的DTT为二氢二醇脱氢酶类型I（AKR1C3）。这些靶点与炎症、癌症和代谢疾病相关。

讨论与意义

本研究首次全面评估槲皮素、异槲皮苷和芦丁的感官特性、健康毒性、生态风险和化妆品风险，填补了这些化合物在安全性和应用潜力方面的数据空白。整合生物信息学方法提供了一种快速、成本低的评估策略，可用于其他黄酮类或植物生物活性化合物的筛选。结果对这些化合物在制药、化妆品和食品工业中的应用具有指导意义，特别是在设计更安全、更有效的衍生物和制剂方面。

结论

槲皮素、异槲皮苷和芦丁作为天然黄酮类化合物，具有广泛的药理活性，但在应用时需考虑其感官特性、健康毒性、生态风险和化妆品风险。本研究提供的综合数据支持其在 therapeutics 和化妆品中的进一步开发，同时建立的快速评估平台可扩展至其他生物活性化合物，促进天然产物的合理利用。