综述：多功能纳米海绵在癌症治疗中的应用：整合靶向给药与诊疗潜力

《International Journal of Pharmaceutics: X》：Multifunctional nanosponges in cancer therapy: Integrating targeted drug delivery and theranostic potential

本综述系统阐述了多功能纳米海绵（NSs）作为革新性纳米治疗平台在癌症治疗中的前沿应用。文章重点探讨了NSs通过高包封效率整合亲/疏水性药物、利用配体功能化实现受体介导的靶向递送与增强渗透滞留（EPR）效应、响应肿瘤微环境（TME）刺激控制释药，并融合诊疗（Theranostic）功能实现实时成像（MRI/CT/荧光）。文章还涵盖其克服多药耐药（MDR）、协同化疗-光热疗法（PTT）/光动力疗法（PDT）等机制，为精准肿瘤学提供转化前景。

　　

癌症的病理生理学

癌症源于遗传突变破坏细胞分裂与死亡的正常调控，主要涉及原癌基因（如RAS）、抑癌基因（如TP53）和DNA修复基因（如BRCA1/2）的异常。表观遗传改变（如启动子超甲基化沉默PTEN）和肿瘤微环境（TME）的慢性炎症（由细胞因子如TNF-α、IL-6驱动）共同促进肿瘤进展。TME中的活性氧（ROS）导致DNA损伤，血管内皮生长因子（VEGF）介导血管生成，基质金属蛋白酶（MMPs）和上皮-间质转化（EMT）增强侵袭转移。免疫逃逸通过PD-L1/PD-1轴和调节性T细胞（Tregs）实现，而代谢重编程（Warburg效应）和癌症干细胞（CSCs）则导致治疗抵抗。信号通路如PI3K/AKT/mTOR和Wnt/β-catenin的交叉对话进一步加剧恶性进展。

纳米海绵的类型

纳米海绵（NSs）可分为聚合物型（如环糊精CD基）、无机型（如金、磁性材料）和生物衍生型（如DNA、肽基）。CD-NSs通过二苯基碳酸酯（DPC）等交联剂形成多孔三维结构，负载亲/疏水药物，提升溶解度和稳定性。无机NSs（如金纳米棒AuNRs）具备光热转换能力，用于成像和疗法。生物衍生NSs（如DNA酶 nanococoons）可实现基因沉默与药物协同递送。NSs通常具纳米级尺寸（12–300 nm）、高表面积、热稳定性（至130°C）和pH稳定性（1–11），且生物可降解、无毒。

制备方法

NSs制备方法多样：熔融法加热聚合物与交联剂（如DPC）形成均质混合物；溶剂法在DMF等溶剂中交联；超声辅助法无溶剂、环保；乳液溶剂蒸发法利用乳化形成纳米颗粒；微波辅助法快速、均质；光解模板法通过牺牲模板造孔。这些方法影响NSs的结晶度、载药量和释放行为。

作用机制与优势

NSs作为载体通过EPR效应在肿瘤组织富集，表面功能化（如叶酸、适配体）增强主动靶向。其多孔结构实现高载药量和控释（如pH/GSH响应），保护药物免于降解，提升生物利用度（如口服生物利用度提高3.34倍）。NSs克服多药耐药（MDR） bypass P-糖蛋白（P-gp） efflux，并协同化疗与光热/光动力疗法（PTT/PDT）。例如，负载多柔比星（DOX）的GSH/pH响应NSs在肿瘤细胞内触发释药，增强 cytotoxicity 并减少系统毒性。

癌症治疗应用

乳腺癌

负载fisetin的乳铁蛋白涂层NSs（LF-FS-NS）提升 cellular uptake 和凋亡，降低IC₅₀；阿贝西利NSs（AC-NS）实现 sustained release，提高AUC和C_max；二氢槲皮素NSs增强抗氧化和抗癌活性；姜黄素与白藜芦醇共递送 hydrogel 显示协同效应。

肺癌

奥美沙坦酯NSs改善口服生物利用度和抗高血压疗效；brigatinib NSs（BGNS）增强A549细胞毒性；DOX@AuNSs 通过NIR照射实现 chemo-photothermal 治疗，显著抑制肿瘤生长。

前列腺癌

氟他胺NSs提高溶解度和细胞摄取；oxyresveratrol NSs 展现控释和增强抗癌效果；刺激响应NSs 靶向递送 strigolactone 类似物，诱导 apoptosis。

脑癌

CRISPR-Cas13a RNA nanococoons（RNCOs-D）协同DOX 实现基因沉默与化疗，在胶质母细胞瘤（GBM）模型中抑制78%肿瘤；肽基NSs 有效递送 perillyl alcohol，增强 glioma 细胞毒性。

结直肠癌

5-氟尿嘧啶（5-FU）与姜黄素共负载微球实现结肠特异性递送；DNA-NSs 通过AS1411适配体靶向 nucleolin，增强SW480细胞 apoptosis 和ROS生成。

诊疗应用

NSs整合诊疗功能，如负载GQD-D的RBC膜涂层NSs（Ct-RBC@NS）通过荧光成像和光热治疗协同抑制肿瘤；磁性Fe₃O₄/CDNS-FA@CUR 系统实现MRI诊断和 curcumin 治疗，具癌症选择性。

药代动力学与毒性

NSs显著改善药代动力学：提高C_max、AUC，延长半衰期（t_1/2），减少清除率。例如，exemestane NSs 口服生物利用度提升2.10倍；lapatinib NSs 相对生物利用度达334%。毒性研究表明，NSs在细胞和动物模型中生物相容性好，无溶血性，急性/慢性毒性低，符合OECD指南。

临床转化与挑战

NSs面临大规模合成标准化、 regulatory approval（FDA/EMA）、成本效益和安全性优化等挑战。未来需聚焦绿色制备、实时监控、个性化诊疗组合，以及完全可生物降解NSs设计，以推动临床转化。