乳酸杆菌Z12通过调控肠道菌群及丁酸生成改善酒精性肝病的作用机制

《Food Frontiers》：Lactobacillus helveticus ZJUIDS12 Rescues Alcohol-Associated Liver Disease via a Clostridium butyricum-Regulated Intestinal Reg3γ Pathway

本文揭示了乳酸杆菌Z12通过富集丁酸梭菌、促进丁酸生成，激活STAT3/Reg3γ通路，从而改善肠道屏障功能、减轻肝脏氧化应激和炎症反应，为酒精性肝病的防治提供了新的益生菌干预策略。研究采用Lieber-DeCarli酒精性肝病模型，通过16S rRNA测序、短链脂肪酸检测等多组学技术，证实Z12及其代谢产物通过肠-肝轴发挥肝保护作用。

　　

酒精性肝病的发病机制与干预新策略

酒精性肝病（ALD）是全球范围内因酒精消费导致死亡的主要原因，其发病机制涉及肝脏氧化应激、炎症反应和肠道屏障功能障碍等多重因素。近年来，肠道菌群在ALD发生发展中的作用日益受到关注。本研究通过系统探究乳酸杆菌Z12对ALD的改善作用及其机制，为益生菌干预ALD提供了新的理论依据。

Z12改善酒精性肝损伤和肝脏脂肪变性

通过Lieber-DeCarli酒精性肝病模型研究发现，Z12干预显著降低了酒精引起的血浆ALT、AST、GGT和Caspase 3活性升高，改善了肝脏脂质积累。肝脏组织H&E染色显示，Z12有效减轻了酒精诱导的肝细胞脂肪变性。同时，Z12还调节了脂质代谢相关基因的表达，表明其在改善肝损伤和脂肪变性方面具有显著效果。

Z12缓解肝脏氧化应激和炎症反应

酒精摄入导致肝脏活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平升高，抗氧化酶（T-SOD、GSH-Px、CAT）活性降低。Z12干预显著逆转了这些变化，并通过激活Nrf2通路增强抗氧化防御能力。此外，Z12减少了肝脏中性粒细胞浸润（MPO阳性细胞），下调了TLR4/MYD88/NF-κB通路相关蛋白表达，降低了促炎细胞因子（IL-1β、IL-6、TNF-α、MCP-1）的mRNA水平，表明其具有抗炎作用。

Z12改善肠道屏障功能和肠道炎症

酒精暴露导致血浆内毒素和粪便白蛋白水平升高，肠道紧密连接蛋白（Zo-1、Occludin、Claudin-1）表达下调，肠道黏膜萎缩。Z12干预显著改善了这些指标，并降低了肠道炎症因子表达。值得注意的是，Z12显著上调了抗菌肽（Reg3γ、Reg3β、Camp、β-defensin-1）的表达，并通过激活STAT3磷酸化促进Reg3γ蛋白表达，增强了肠道屏障功能。

丁酸梭菌是Z12改善ALD的关键菌株

抗生素清除肠道菌群后，Z12的肝保护作用被消除，表明其作用依赖于肠道菌群。16S rRNA测序分析发现，Z12干预显著增加了肠道菌群多样性，其中Clostridium sensu stricto 1（以丁酸梭菌为代表）与Reg3γ表达呈显著正相关。进一步实验证实，活性的丁酸梭菌干预可改善ALD，而热灭活的丁酸梭菌无效，说明丁酸梭菌的活性是其发挥作用的关键。

丁酸梭菌及其代谢产物丁酸通过STAT3/Reg3γ通路改善ALD

丁酸梭菌干预提高了粪便和血浆丁酸水平，激活了STAT3/Reg3γ通路，改善了肠道屏障功能和肝脏病变。在Reg3γ基因敲除小鼠中，丁酸梭菌和丁酸的肝保护作用被消除，表明Reg3γ是该通路的关键分子。此外，Z12的干预效果在Reg3γ^-/-小鼠中也显著减弱，进一步证实了该通路的重要性。

Z12的后生元成分对ALD的改善作用

热灭活的Z12（Z12-HI）及其上清液（Z12-S）均能改善ALD，其中Z12-HI效果更佳，与其富含的胞外多糖（EPS）促进丁酸梭菌生长和丁酸生成有关。研究表明，Z12-EPS比细菌多糖（BPS）更能有效提高丁酸水平和丁酸梭菌丰度，提示Z12的EPS成分可能作为丁酸梭菌的发酵底物，促进丁酸生成。

结论与展望

本研究首次揭示了乳酸杆菌Z12通过富集丁酸梭菌、促进丁酸生成，激活STAT3/Reg3γ通路，从而改善酒精性肝病的分子机制。这一发现不仅深化了对益生菌作用机制的理解，也为ALD的防治提供了新的策略。未来研究可进一步探讨Z12在不同阶段ALD中的应用价值，以及其与其他益生菌或药物的联合使用效果。