鲁索替尼与超越鲁索替尼的白癜风口服治疗新进展：JAK抑制剂的治疗前景与挑战

《SKIN RESEARCH AND TECHNOLOGY》：Vitiligo: Ruxolitinib and Other Oral Treatment Options Beyond Ruxolitinib

这篇综述系统回顾了JAK抑制剂（如鲁索替尼、乌帕替尼、托法替尼等）在白癜风治疗中的最新进展。文章指出，局部JAK抑制剂（如鲁索替尼乳膏）已成为FDA批准的首选疗法，对面部皮损复色效果显著（F-VASI改善可达50%-90%），而口服JAK抑制剂为难治性病例提供了新选择。联合光疗（如NB-UVB）可进一步增强疗效，但需关注痤疮、中性粒细胞减少等不良反应。未来需更多临床试验优化长期疗效与安全性。

　　

摘要

白癜风是一种慢性自身免疫性疾病，以黑素细胞缺失为特征，导致皮肤出现色素脱失斑块，全球患病率高达2%，对深肤色人群心理影响尤为显著。当前病因学认为与自身免疫破坏、遗传易感性和环境触发因素（如创伤、压力）有关。本篇综述通过检索PubMed和Google Scholar数据库近5年文献，聚焦于系统性治疗白癜风，特别是JAK抑制剂（鲁索替尼、乌帕替尼、托法替尼、利特西替尼、巴瑞替尼）的疗效、安全性和耐受性。结果显示，局部鲁索替尼在面部和日光暴露区域复色效果最佳，尤其联合光疗时；新兴口服JAK抑制剂（如乌帕替尼、托法替尼）对难治性病例显示复色效果，但需监测痤疮、中性粒细胞减少等副作用；甲氨蝶呤和米诺环素作为辅助疗法证据有限，仅观察到轻微复色。结论指出，JAK抑制剂在白癜风治疗中展现出广阔前景，尤其是局部面部皮损，联合光疗可增强复色效果，未来需更多试验优化疗效并评估长期安全性。

1 引言

白癜风是一种获得性慢性皮肤疾病，特征为功能性黑素细胞缺失，导致皮肤出现色素脱失斑点和斑块。全球约0.5%-2%人群受累，所有种族和年龄组均可发病，但其心理和社会影响在深肤色个体中更为深刻。疾病无性别偏好，近半数患者在20岁前发病。白癜风发病机制复杂，涉及遗传易感性和环境因素。自身免疫性黑素细胞破坏被认为是核心机制，支持证据包括病变皮肤中存在黑素细胞特异性自身抗体和T细胞浸润。氧化应激也参与疾病过程，患者皮肤中活性氧水平升高，进一步导致黑素细胞凋亡。遗传学研究显示，白癜风易感基因大多编码免疫和黑素细胞蛋白，将疾病与黑色素瘤和天然色素变异联系起来。多种假说试图解释病因，包括自身免疫、神经和生化模型，其中自身免疫假说占主导地位，基于自身抗体靶向黑素细胞以及白癜风常与其他自身免疫疾病（如自身免疫性甲状腺炎和1型糖尿病）相关的证据。环境触发因素如创伤（Koebner现象）、应激和晒伤也与疾病发生或加重有关。

白癜风管理仍具挑战性，但已有多种疗法可延缓进展并诱导复色。局部皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂通常是早期或局限性疾病的一线治疗。靶向光疗——包括窄谱中波紫外线（NB-UVB）、准分子激光和准分子灯——应视为治疗支柱，常用于更广泛或难治性病例，特别是当体表面积（BSA）受累>5%-10%时。局部JAK抑制剂鲁索替尼是首个FDA批准用于复色非节段型白癜风的疗法，适用于≥12岁且BSA≤10%的患者，通过调节免疫信号通路展现前景。启动JAK抑制剂前应详细询问临床病史并进行实验室筛查，以评估禁忌症并确保患者安全。系统性疗法，包括口服皮质类固醇和研究中的口服JAK抑制剂，正被探索用于快速进展或广泛性疾病。本综述检视了近5年评估白癜风既定和新兴局部及口服疗法疗效和耐受性的文献，特别关注JAK抑制剂。

2 方法

通过PubMed和Google Scholar数据库进行综合文献检索，识别评估鲁索替尼以外白癜风口服治疗选项的研究，覆盖近5年。检索词包括“白癜风”、“口服治疗”、“系统性疗法”、“JAK抑制剂”、“鲁索替尼”、“乌帕替尼”、“托法替尼”、“巴瑞替尼”、“利特西替尼”、“免疫调节剂”和“系统性免疫治疗”的组合。同时筛选相关文章的参考文献。符合条件文章包括临床试验、队列研究、病例报告和综述，聚焦于白癜风口服治疗的疗效、安全性和耐受性。研究限于英文发表并纳入成人白癜风人群。关注局部疗法或非系统性治疗的文章被排除。数据提取侧重于治疗类型、研究设计、样本量、测量结局（如复色、疾病稳定性）和不良反应。

3 讨论

3.1 JAK抑制剂

3.1.1 鲁索替尼

3.1.1.1 局部

鲁索替尼是一种局部JAK 1/2抑制剂，已被用作白癜风的局部治疗。一项II期开放标签试验研究每日两次局部鲁索替尼治疗白癜风，发现在第20周时白癜风面积评分指数（VASI）改善23%（p = 0.02）。最显著反应是面部复色（p = 0.001），包括一名患者面部改善76%。一项II期随机双盲研究纳入157例白癜风患者，分配至不同剂量局部鲁索替尼（每日一次0.15%、0.5%、1.5%和每日两次1.5%）或对照组。发现接受鲁索替尼治疗的患者面部VASI（F-VASI）评分>50%、>75%和>90%。面部评分率较高，而手足受累部位反应率最低。总VASI评分超过50%存在剂量依赖关系。两项III期双盲载体对照试验中，674例患者接受1.5%鲁索替尼乳膏每日两次治疗24周，随后再治疗28周。24周时，平均30%的治疗患者F-VASI评分超过75。52周时，与对照组相比总体复色显著。不良反应包括用药部位痤疮、皮疹和瘙痒，以及鼻咽炎、头痛、发热和少数用药部位脱屑。随着试验进行，局部鲁索替尼治疗白癜风的研究仍在继续。

3.2 口服

就口服与局部鲁索替尼而言，局部更常用。一些研究发现局部比口服具有更高的表皮和真皮浓度。仅有少数口服鲁索替尼用于白癜风导致复色的病例；然而停药后出现色素脱失。全身给药需考虑不良反应，包括血小板减少症、中性粒细胞减少症、血栓、主要心脏问题和贫血。研究有限，需进一步研究确立口服鲁索替尼在白癜风复色中的安全性和有效性。

3.3 乌帕替尼

乌帕替尼是一种口服选择性JAK1抑制剂，目前正研究其治疗白癜风的疗效。一项研究纳入12例难治性白癜风患者，研究口服乌帕替尼治疗的安全性和有效性。给予15 mg每日剂量治疗16周。随访时，平均改善38.6%（0%-90%）。12例患者中，5例VASI评分改善50%。7例患者面部VASI（F-VASI）平均改善51.4%，高于肢端病变（改善16.8%）。皮肤病学生活质量指数（DLQI）评分平均提高41.9%。一项前瞻性病例系列中，15例患者中的5例接受乌帕替尼，每日15 mg治疗6个月。VASI评分从3个月平均16.77.44 ± 9.73变为6个月平均3.02 ± 17.08（p = 0.004）。不良反应方面，10%报告不良事件经历痤疮，无严重报告。一项II期多中心随机双盲临床试验中，185例非节段型白癜风患者随机分配至不同剂量乌帕替尼组，评估VASI评分改善情况。剂量包括6 mg、11 mg、22 mg或安慰剂。结果显示面部和全身白癜风皮损复色显著改善，尤其在11 mg和22 mg剂量时。6 mg剂量p值不显著（p = 0.3, 0.12）。最常见不良反应包括COVID-19、头痛、疲劳和痤疮。进一步口服乌帕替尼研究包括一例16岁男性患者，患有特应性皮炎和快速进展性白癜风，接受15 mg乌帕替尼和克立硼罗治疗。4个月时，面部和颈部复色达90%，胸部复色60%，四肢显示最小改善。然而，需考虑同时使用克立硼罗作为变量。不良反应包括痤疮加重。4个月后剂量减半，3个月后无复发。总体而言，乌帕替尼已取得有希望的结果，尤其是面部复色，且已显示轻微不良反应，现正进入III期试验。

3.4 托法替尼

托法替尼是一种口服JAK1/3抑制剂，有口服和局部剂型。一项病例研究使用每日5 mg口服托法替尼，一名患有斑秃和白癜风的患者在治疗5个月后实现成功复色，仅剩5%色素脱失斑。另一项回顾性研究纳入10例患者，每日服用5-10 mg约10个月，发现一半患者在日光暴露区域或光疗治疗区域经历复色。这些发现提示JAK抑制剂联合光照可改善复色。另一病例报告中，一名男性白癜风患者接受每日两次5 mg口服托法替尼。开始时BSA 70%色素脱失，11个月时面部和头皮几乎完全复色，日光暴露区域改善最显著。5年后，除腋窝和腹股沟皱褶外所有区域持续逐渐复色。两例女性白癜风病例报告显示，每日两次5 mg治疗后白癜风皮损显著改善或完全消退。所有病例均未报告不良反应。然而，一例病例报告描述一名类风湿关节炎患者服用托法替尼后出现新发白癜风，提示可能存在矛盾效应，需进一步研究。总体而言，托法替尼在白癜风患者中显示出成功复色的前景，尤其是在面部和日光暴露区域，但需进一步研究以更好了解其疗效。

3.5 利特西替尼

利特西替尼是一种不可逆JAK 3和TEC抑制剂，是一种正在探索用于白癜风治疗的新药。一项随机IIb期临床试验纳入364例患者，接受不同剂量口服利特西替尼治疗，发现50 mg组F-VASI评分存在显著差异（p < 0.001），无负荷剂量30 mg组也存在差异（p = 0.01）。200 mg负荷剂量后50 mg维持剂量组改善加速。48周治疗期间无不良事件报告。该研究事后分析检查了不同Fitzpatrick皮肤类型的疗效，发现肤色较深参与者比较浅者反应更快，归因于免疫生物标志物差异。此外，稳定性皮损比活动性皮损显示更大和更早复色，活动性皮损需先减少炎症才能复色。另一项随机双盲IIb期试验评估了利特西替尼对65例非节段型白癜风患者皮肤和血液生物标志物的影响。免疫生物标志物显著降低，黑素细胞相关标志物在4周和24周时显著增加，与对照组相比（均p < 0.05）。免疫生物标志物变化与患者临床改善相关。由于II期试验观察到显著改善，III期试验目前正在进行中。

3.6 巴瑞替尼

巴瑞替尼是一种选择性JAK 1/2抑制剂，也正研究作为白癜风治疗。一例病例研究中，一名上肢白癜风男性患者从5 mg托法替尼转换为4 mg巴瑞替尼后实现完全复色。一项使用口服巴瑞替尼的研究中，体内部分包括4例进展性白癜风患者。12周后，患者经历显著复色，但2例在3个月随访时出现色素脱失。一例病例报告两名患者接受巴瑞替尼联合窄谱中波紫外线（NB-UVB）光疗。第一名患者8个月时显示显著复色，而第二名患者在白癜风经类固醇使用稳定后，6个月后复色>75%。一系列5例白癜风患者评估口服巴瑞替尼联合同期日光疗法。5个月后，白癜风皮损减少25.9%。复色在日光暴露区域最有效，但高摩擦区域包括远端肢体除外。最近一项前瞻性对照开放标签研究评估17例患者服用低剂量巴瑞替尼联合NB-UVB。16周时，70.6%的治疗患者达到T-VASI50（p = 0.001），93.3%达到F-VASI75（p = 0.021）。报告的轻微不良反应包括红斑、痤疮和轻度光疗诱发水疱。然而，大多数研究报道无常见不良反应。

总体而言，JAK抑制剂已被发现具有成功治疗。一项荟萃分析评估9项研究共45例患者，评估JAK抑制剂治疗白癜风的总体疗效。发现57.8%有良好反应，22.2%有部分反应，20%无或最小反应。面部白癜风反应最大达70%（p < 0.001），非日光暴露区域反应最低。辅助光疗显著改善疗效。比较JAK抑制剂时，一项评估巴瑞替尼、乌帕替尼和托法替尼的研究发现白癜风复色总体改善，但药物间疗效无差异，突出需进一步研究。

3.7 其他口服治疗

除JAK抑制剂外，其他白癜风口服治疗因其免疫调节作用和延缓疾病进展或诱导复色潜力而被研究。这些疗法尽管作用机制多样，但靶向炎症（即口服皮质类固醇、米诺环素）和免疫失调（即甲氨蝶呤），这些是白癜风发病机制的核心。目前，这些疗法疗效证据仍然有限，大多来自较小队列研究、病例系列和临床经验。需进一步研究，特别是随机对照试验，以建立标准化剂量并评估这些疗法的长期结局。

3.8 口服皮质类固醇

口服皮质类固醇偶尔用作短期脉冲疗法以稳定快速进展的白癜风。它们通过抑制免疫反应和减少炎症起作用，从而限制进一步黑素细胞破坏。低剂量口服类固醇如泼尼松龙，作为迷你脉冲给药，已证明在某些病例中可阻止活动性白癜风进展。一项随机试验提示口服类固醇迷你脉冲可实现疾病稳定并在某些患者中诱导部分复色，特别是在早期或快速进展的白癜风中。然而，长期类固醇使用与不良反应相关，包括体重增加、高血压和骨质疏松，使得长期治疗不理想。类固醇治疗通常限于短期使用或保留用于对其他治疗无反应的病例。

3.9 米诺环素

米诺环素是一种具有抗炎和抗氧化特性的四环素抗生素，已被探索作为白癜风的辅助治疗。其提议机制涉及减少氧化应激和调节免疫反应，从而可能保护黑素细胞免于免疫介导的破坏。

联合口服米诺环素和窄谱中波紫外线（NBUVB）光疗治疗泛发性白癜风的证据有限，尽管每种治疗单独显示潜在益处。一项随机双盲安慰剂对照初步研究中，NBUVB和米诺环素联合治疗导致平均白癜风面积评分指数（VASI）评分降低28.87%（SD = 24.15），而NBUVB单独组为27.26%（SD = 7.98），无统计学显著差异（p = 0.886）。此外，复色四分级量表（QGS）或白癜风疾病活动指数（VIDA）评分变化未观察到显著差异。值得注意的是，米诺环素组29%（七分之二）患者出现局部色素沉着过度，提示虽然米诺环素单独显示前景，但联合使用时并不增强NBUVB疗效，并可能增加不良色素沉着效应风险。

其他小型研究和病例报告注意到米诺环素治疗患者复色，但其效果似乎 modest。由于证据有限，米诺环素在白癜风管理中的作用仍是研究性的，需进一步试验阐明其在该患者人群中的疗效和安全性特征。

3.10 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂，已超说明书用于白癜风治疗，特别是进展性或难治性疾病患者。通过抑制叶酸代谢和调节免疫反应起作用，甲氨蝶呤可能抑制导致白癜风黑素细胞破坏的自身免疫过程。一些病例系列和观察性研究提示低剂量甲氨蝶呤可能稳定疾病活动，并在某些情况下支持复色。然而，甲氨蝶呤的副作用特征——包括肝毒性、胃肠道不适和骨髓抑制风险——需要仔细患者选择和监测。尽管作为辅助治疗有前景，但需更稳健研究以确定甲氨蝶呤在白癜风治疗中的疗效和最佳剂量。

4 结论

白癜风仍然是一种具有挑战性的自身免疫性皮肤疾病，以黑素细胞缺失和显著心理影响为特征，尤其对深肤色个体。治疗的最新进展，特别是JAK抑制剂如鲁索替尼、乌帕替尼、托法替尼、利特西替尼和巴瑞替尼，在促进复色方面显示出令人鼓舞的结果，尤其是在面部和日光暴露区域。只有FDA批准的局部JAK抑制剂，如鲁索替尼乳膏，在早期试验中取得显著疗效，而系统性JAK抑制剂正被探索用于更广泛用途，尽管存在潜在不良反应。辅助疗法如NB-UVB光疗可进一步增强治疗结局，支持联合方法。持续研究和临床试验对于优化剂量、评估长期效应并验证这些有前景疗法 across diverse vitiligo populations至关重要。