心脏移植后儿童和成人中心血管-肾脏-代谢疾病的负担

《JACC: Heart Failure》：Cardiovascular-Kidney-Metabolic Disease Burden in Children and Adults Following Heart Transplantation

心脏移植后心血管-肾脏-代谢（CKM）疾病高发，成人糖尿病、肥胖、高血压及肾病年发病率分别为28.6、77.3、139.1和69.7/100人年，儿童相应指标为2.8、26.9、5.5和3.6/100人年。新型药物如SGLT2抑制剂可改善肾功能，GLP1RAs可降低BMI。CKM疾病与移植后死亡显著相关（HR:1.84），而免疫学因素（如抗体介导的排斥）是心血管排斥性血管病变的主要风险。

　　心移植（Heart Transplantation, HT）是治疗终末期心力衰竭的最终手段，然而随着现代医疗技术的进步，受者的生存率显著提高，使得他们在移植后面临更长时间的生存期，从而累积暴露于一些独特的风险因素，这些风险因素可能导致心血管-肾脏-代谢（Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM）功能障碍。CKM功能障碍包括2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, DM2）、肥胖、高血压、血脂异常和代谢综合征等。这类疾病在心血管健康领域中越来越受到关注，因其与中风、心血管疾病和死亡风险的增加密切相关。因此，深入理解CKM功能障碍的发病率和患病率，有助于制定更有效的筛查和治疗策略，以减轻这些不良事件的影响。

本研究旨在探讨成年和儿童心移植受者中CKM功能障碍的发病率和患病率，并分析这些功能障碍与心脏移植物血管病（Cardiac Allograft Vasculopathy, CAV）及死亡率之间的关联。通过回顾性观察研究，我们分析了从2015年1月到2024年6月期间，在Vanderbilt University Medical Center（VUMC）接受心移植的860名成年人和84名儿童的临床和实验室数据。研究发现，移植后12个月内，99%的成年人出现了1期或2期高血压，22.1%的成年人出现了空腹血糖（HbA1c）≥6.5%的情况，无论是否已有DM2病史。此外，37.5%的成年人出现中度至重度高甘油三酯血症，31.1%的成年人出现了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）控制恶化。在移植前eGFR（估算肾小球滤过率）≥45 mL/min/1.73 m2的成年人中，86.2%的人在移植后12个月内肾功能恶化（eGFR <45 mL/min/1.73 m2）。对于接受SGLT2抑制剂治疗的成年人（n=242），移植后12个月内eGFR呈现非线性改善趋势；而对于接受GLP1RA（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）治疗的成年人（n=168），BMI呈现主要的线性下降趋势。尽管CKM共病中没有一项与CAV显著相关，但DM2与移植后死亡率显著相关（HR：1.84；95% CI：1.04-3.25）。

研究还发现，成年人移植后出现DM2、高血压、血脂异常和慢性肾病（CKD）的基线患病率分别为49%、76%、36%和78%。在儿童中，这些CKM共病的发病率相对较低，但仍然显著。例如，移植后DM2的发病率仅为2.8/100人年，而移植后出现高甘油三酯血症和血脂异常的发病率分别为5.5/100人年和3.6/100人年。值得注意的是，即使在移植前BMI正常或接近正常的儿童中，移植后12个月内有43%的人发展为超重或肥胖，这表明心移植后CKM功能障碍的演变是一个普遍现象。

在成年人中，通过使用广义最小二乘法（Generalized Least Squares, GLS）模型，我们观察到随着时间推移，HbA1c、甘油三酯、LDL-C和胆固醇水平均呈现上升趋势，而HDL水平则没有显著变化。此外，移植后BMI呈现一个先下降后上升的趋势，这可能与早期的体液丢失和肌肉质量减少有关，随后随着恢复，BMI逐渐增加。在使用GLP1RA的成年人中，BMI在12个月内有显著的线性下降趋势，而使用SGLT2抑制剂的成年人则显示出eGFR的非线性改善。这些结果提示，SGLT2抑制剂和GLP1RA可能在减轻CKM疾病负担方面发挥重要作用。

对于儿童而言，虽然CKM共病的发病率低于成年人，但其趋势仍然显著。移植后，儿童的BMI z分数呈现上升趋势，而HbA1c水平在移植后早期上升，但随后有所波动。此外，移植后出现血脂异常和CKD的比率分别为5.5/100人年和3.6/100人年。这些数据表明，即使在儿童群体中，CKM共病也可能是移植后长期生存的重要挑战。

在分析这些CKM共病与临床结果的关系时，我们发现，DM2、存在供体特异性抗体（DSAs）、CAV和CKD与移植后死亡率显著相关。特别是DM2，其与死亡率的关联具有统计学意义（HR：1.84；95% CI：1.04-3.25），这与非移植人群中的结果相似。此外，DSAs和CAV的存在也显著增加了CAV发展的风险。这提示我们，除了DM2外，其他免疫相关因素也可能对移植后的临床结果产生重要影响。

值得注意的是，尽管CKM共病的发病率在成年人中较高，但儿童群体中的某些CKM共病可能对移植后结果产生更大的影响。例如，虽然儿童的CKM共病发病率低于成年人，但其在移植后的发展趋势可能更为严重。这可能是由于免疫抑制剂的使用、移植后生活方式的改变以及传统风险因素的持续存在所导致。此外，研究还发现，接近三分之二的儿童可能未接受他汀类药物治疗，这可能加剧血脂异常的风险。

本研究的局限性在于，部分受者可能因移植前的医疗历史或实验室数据的不完整而无法被纳入分析。此外，由于CKM共病的发病率是基于移植后特定时间点的首次出现进行计算的，因此未能考虑后续的改善情况。同时，由于研究依赖于电子健康记录（EHR）数据，ICD编码的不准确可能会影响结果的可靠性。尽管如此，通过优先考虑实验室数据而非仅依赖ICD编码，我们尽量减少了这种影响。

综上所述，本研究揭示了心移植后CKM功能障碍的高发病率和持续存在，以及这些共病与CAV和死亡率之间的潜在关联。研究结果表明，SGLT2抑制剂和GLP1RA可能在减轻CKM疾病负担方面具有积极作用。然而，为了更有效地管理这些共病，需要进一步研究这些药物的最佳使用时机及其对长期临床结果的影响。此外，研究还强调了早期干预的重要性，以减少CKM共病对移植后结果的不良影响。随着对CKM疾病及其与免疫抑制剂之间相互作用的深入理解，未来的预防和治疗策略可能会更加精准和有效。