北欧人群与真实世界队列揭示KRAS与NRAS突变在转移性结直肠癌中的分布特征及临床意义

《BJC Reports》：KRAS and NRAS mutations in Nordic population-based and real-world metastatic colorectal cancer cohorts

本研究针对转移性结直肠癌（mCRC）中KRAS/NRAS突变频率、临床特征及预后差异尚不明确的现状，通过分析北欧三大队列共2649例患者数据，发现KRASmt和NRASmt分别占49%和4%，且二者临床行为相似；首次报道KRAS-G12S突变与更多远处淋巴结转移及较差总生存期相关。研究为精准靶向治疗策略提供了真实世界证据，对优化mCRC患者分层治疗具有重要意义。

　　

在癌症的版图中，结直肠癌（CRC）始终占据着令人忧心的位置——全球发病率第三、癌症相关死亡率第二的“双料亚军”。而当结直肠癌进入转移阶段（mCRC），治疗挑战更是呈几何级数增长。其中，RAS基因家族（尤其是KRAS和NRAS）的激活突变犹如狡猾的“内应”，不仅驱动肿瘤进展，更让一类重要的靶向药物——表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂黯然失效。多年来，携带这些突变的患者治疗选择有限，主要依赖传统化疗联合抗血管生成药物。

尽管KRAS和NRAS突变的重要性毋庸置疑，但关于不同突变亚型（例如KRAS-G12D、KRAS-G12V等）是否会导致患者特征、治疗反应和生存结局存在差异，既往研究却充满了矛盾与争议。有些研究声称发现了细微差别，另一些则报告毫无区别。更关键的是，许多早期研究基于临床试验或医院登记数据，这些患者群体往往经过严格筛选，无法完全代表真实的患者人群。这就引出一个核心问题：在更广泛、更接近真实世界的普通患者群体中，这些突变的确切分布和临床意义究竟如何？为了回答这个问题，由Emerik Osterlund领衔的研究团队在《BJC Reports》上发表了他们的最新成果。

研究人员整合了三个高质量的北欧队列：芬兰的前瞻性真实世界RAXO研究、瑞典乌普萨拉地区的基于人群的队列以及斯堪的纳维亚前瞻性mCRC登记（PRCRC研究），共纳入2649例mCRC患者。通过对这些患者进行KRAS、NRAS和BRAF-V600E热点突变的分子特征分析，他们旨在描绘一幅更接近真实世界的mCRC突变图谱，并深入探索不同突变亚型与患者临床特征、治疗方案和生存结局之间的关联。

主要技术方法概述

研究整合了芬兰（RAXO研究，n=1086）、瑞典乌普萨拉地区（n=765）和斯堪的纳维亚（PRCRC研究，n=798）三个独立队列的mCRC患者数据。分子分析采用临床常规方法，包括早期使用的焦磷酸测序或逆转录聚合酶链反应，以及2014年后广泛应用的下一代测序技术，检测范围覆盖KRAS和NRAS基因第2-4外显子（密码子12、13、59、61、117、146）及BRAF-V600E突变。错配修复状态通过免疫组织化学或测序技术评估。统计分析采用卡方检验、Kruskal-Wallis检验、Kaplan-Meier法和Cox回归模型。

研究结果

一、患者特征与突变频率

在2649例患者中，2118例（80%）成功完成了分子分型。分析显示，KRAS突变（KRASmt）最为常见，占49%；NRAS突变（NRASmt）占4%；RAS与BRAF均为野生型（RAS&BRAFwt）占33%；而BRAF-V600E突变（BRAF-V600Emt）占14%。

二、不同突变组的临床特征、治疗与结局

KRASmt和NRASmt患者在临床特征上非常相似，唯一显著差异是NRASmt患者右半结肠原发肿瘤较少见。相比之下，BRAF-V600Emt患者更具特色：年龄更大、女性更多、右半结肠原发瘤和高分级肿瘤更常见，体力状况更差，且更多伴有错配修复缺陷。在转移模式上，BRAF-V600Emt患者肝转移较少，而远处淋巴结和腹膜转移更常见；KRASmt和NRASmt患者则肺转移更常见。

治疗方面，转移灶切除/局部消融治疗在RAS&BRAFwt和NRASmt患者中实施最多，在KRASmt中居中，在BRAF-V600Emt中最少；仅接受最佳支持治疗的患者比例则呈现相反趋势。在接受系统治疗的患者中，BRAF-V600Emt患者接受的治疗线数较少。不同突变组在一线治疗中使用的细胞毒药物无显著差异，但贝伐珠单抗在KRASmt、NRASmt和BRAF-V600Emt组中使用更多，EGFR抑制剂则因禁忌而使用较少。

生存分析显示，RAS&BRAFwt患者中位总生存期最长（28.3个月），其次是NRASmt（26.3个月）和KRASmt（21.4个月），BRAF-V600Emt患者最短（9.2个月）。

多变量分析调整相关因素后，KRASmt与NRASmt的生存期相似，均差于RAS&BRAFwt，但优于BRAF-V600Emt。无进展生存期也呈现类似模式。

三、不同KRAS突变亚型的比较

对八个最常见KRAS突变亚型的分析显示，它们在临床特征上高度相似，唯一例外是KRAS-G12S突变患者发生远处淋巴结转移的比例显著高于其他亚型（38% vs. 18-27%）。治疗模式上无显著差异，但KRAS-G12S患者接受转移灶切除/局部消融治疗的比例在数值上较低。生存分析中，KRAS-G12S患者的总生存期差于KRAS-G12V、KRAS-G12C、KRAS-G12A和KRAS-G13D。

但在按治疗组分层后，差异大大缩小。

四、不同NRAS突变亚型的比较

三种最常见NRAS突变（G12D、Q61K、Q61R）的临床特征、治疗和总生存期均无显著差异。但由于各亚组患者数量有限，需谨慎解读。

结论与意义

这项基于人群和真实世界的大规模研究证实，在mCRC中，KRASmt和NRASmt分别占49%和4%，其频率在未经过多选择的人群中可能略高于既往基于临床试验的报道。研究的关键发现在于，不同的KRASmt和NRASmt亚型在临床行为、治疗反应和预后方面表现出高度相似性，仅KRAS-G12S可能具有独特的临床特征（更多远处淋巴结转移和略差的生存期）。这一结论澄清了既往研究中的矛盾发现，表明在临床实践中，或许无需对不同的RAS突变亚型进行过度区分对待。

更重要的是，研究描绘了在真实世界人群中，适合接受强化治疗（基于体力状况和年龄）的RAS突变患者比例，这为未来开发和应用针对特定RAS突变或泛RAS抑制剂（pan-RAS inhibitors）的临床试验提供了至关重要的患者人群基数参考。随着KRAS-G12C抑制剂的成功上市以及针对KRAS-G12D等其他突变药物的积极研发，这项研究为改善这群庞大且长期缺乏有效靶向治疗的mCRC患者的预后带来了新的希望。其基于高质量北欧队列的发现，为mCRC的精准医疗策略提供了坚实可靠的现实世界证据。